胎龄小于32周的极/超低出生体质量儿支气管肺发育不良及严重程度危险因素分析

朱克然 周登余 王琍琍

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)除早产是其最主要的病因外，其他病因包括产前感染、机械通气、宿主抗氧化防御能力下降、动脉导管未闭、产后感染等，但对于胎龄小于32周的极/超低出生体质量儿的BPD病因研究较少。BPD会引起呼吸系统疾病，如支气管炎、肺炎、喘息等呼吸道疾病，也可引起神经系统后遗症，如神经系统发育落后、认知功能障碍；
中重度BPD会加重脑白质发育不良及脑干听觉电位损伤。本研究回顾性分析2019年1月至2021年1月入住安徽医科大学第一附属医院新生儿科重症监护室(neonatal intensive care unit,NICU)的胎龄小于32周的极/超低出生体质量儿，通过分析围产期因素以探讨影响患儿BPD及其严重程度的高危因素，为减少BPD的发生、减轻BPD严重程度提供参考依据。

1.1 一般资料 回顾性分析2019年1月至2021年1月于安徽医科大学第一附属医院NICU住院的130例胎龄小于32周的极/超低出生体质量儿，其中BPD 54例，非BPD76例。54例BPD患儿中，轻度BPD患儿43例，中重度BPD患儿11例(中度BPD 10例，重度BPD 1例)。其中男性75例，女性55例，出生体质量为600～1 490 g，胎龄24周～31周。

诊断标准：BPD诊断标准按照第四版《实用新生儿科学》及早产儿支气管肺发育不良管理专家共识：对氧依赖，吸入氧浓度>21%，吸氧时间>28天。BPD严重程度参考文献[5]的标准，即对于胎龄小于32周的早产儿，生后累计用氧28天，然后根据校正胎龄36周时对氧的需求：轻度，未用氧；
中度：吸入氧浓度<30%；
重度：吸入氧浓度≥30%，或需要正压通气及机械通气。

纳入标准：①于安徽医科大学第一附属医院新生儿科NICU住院的胎龄<32周、出生体质量<1 500 g的早产儿；
②住院时间超过28天。排除标准：①合并先天性肺发育不良的患儿；
②合并严重的先天性心脏病的患儿；
③生后未满28天死亡或放弃治疗的患儿；
④合并遗传代谢性疾病、基因染色体疾病等。

1.2 方法 搜集符合纳入标准新生儿的围产期因素。孕母因素包括是否使用产前激素、生产方式、是否试管婴儿、是否多胎、是否初产妇、产妇年龄，是否合并重度子痫前期、绒毛膜羊膜炎、阴道流液、羊水污染、产前发热、胎膜早破(≥18 h)；
新生儿因素包括胎龄、出生体质量、Apgar评分、性别、首选通气模式、机械通气时间、无创通气时间、是否使用INSURE技术、激素使用剂量、用氧时间、是否使用肺表面活性物质、是否使用咖啡因、是否有动脉导管开放、是否新生儿败血症、新生儿肺炎。

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表1 BPD组及nBPD组围产期因素比较

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表2 轻度BPD组和中重度BPD组围产期因素比较

续表2

2.3 影响患儿BPD及其严重程度危险因素的logistic回归分析 将表1差异有统计学意义的因素作为自变量[有无动脉导管开放(0=无，1=有)、初始机械通气(0=无，1=有)、是否使用INSURE技术(0=无，1=有)]，胎龄、出生体质量、Apgar 1分钟和Apgar 5分钟评分、机械通气时间、用氧时间为连续变量，将有无支气管肺发育不良作为因变量(0=无，1=有)进行logistic回归分析，结果显示，胎龄小、机械通气时间长、用氧时间长、未采用INSURE技术是患儿发生BPD的危险因素。见表3。

将表2差异有统计学意义的因素作为自变量(胎龄、Apgar 1分钟评分、Apgar 5分钟评分、机械通气时间、用氧时间均为连续变量),将BPD严重程度作为因变量(0=轻度，1=中重度)进行logistic回归分析,结果显示，机械通气时间和用氧时间长是BPD患儿严重程度的危险因素。见表4。

表3 影响患儿BPD的logistic回归分析

表4 影响患儿BPD严重程度的logistic回归分析

近年来，随着新生儿重症监护的发展、肺表面活性物质应用及呼吸机的发展，越来越多的极/超低出生体质量早产儿得到救治，但此类患儿的并发症也不容忽视。其中BPD会给早产儿带来脱机脱氧困难、生长发育落后及神经系统和呼吸系统远期后遗症。本研究通过回顾性分析小于32周的极/超低出生体质量儿BPD及其严重程度的围产期因素，得出以下结论：胎龄小、未采用INSURE技术、机械通气时间及用氧时间长是此类患儿发生BPD的危险因素；
机械通气时间和用氧时间长是BPD患儿严重程度的危险因素。

OR

本研究发现在影响BPD的危险因素中，用氧时间为危险因素。氧气造成的氧化应激损伤，通常会和机械通气的容量及压力伤协同作用，引起机体无菌性炎性反应，造成肺泡的单一化、肺血管畸形及肺间质的纤维化，加重早产儿肺损伤。Wai等研究表明，早产儿出生后14天的氧供给量是发生BPD及死亡的危险因素之一。本研究的研究对象为胎龄小于32周的极/超低出生体质量儿，大多数患儿的肺泡发育阶段仍属于囊泡期，因此合理用氧，控制用氧时间对促进患儿肺泡的正常发育，减少疾病的发生意义重大。

本研究发现机械通气时间是BPD的危险因素。机械通气会激活炎性通路，加重已有的损伤如宫内感染、绒毛膜羊膜炎等；
而持续暴露于容量压力会继续加重肺部损伤。在BPD大鼠模型中，通过阻断多发性炎性反应路径(粒细胞募集、炎性因子、前列腺素、氧化因子等)，可以防止肺泡的单一化,对肺泡微血管具有保护性作用。因此减少机械通气可以减轻炎性因子反应，从而减少BPD的发生。有学者通过多中心回顾性研究分析极低和超低出生体质量儿BPD的危险因素，发现传统的机械通气是BPD的高危因素，减少有创的机械通气使用率及使用时间可以减少BPD的发生。本研究纳入了是否采用INSURE技术的因素，发现未使用INSURE技术是BPD的危险因素。进一步说明，优先采用无创通气、减少机械通气时间可以有效减少BPD的发生。

本研究发现，机械通气时间和用氧时间长是BPD患儿严重程度的危险因素。吴运芹等研究发现，机械通气时间≥7天是超低出生体质量儿发生重度BPD的高危因素。还有研究在调整其他纳入因素后，仍发现机械通气时间是中重度BPD的高危因素。Saugstad阐述了氧化应激与BPD的相关性；
Mobius等通过实验证明了长时间的用氧可能通过损害肺部的间充质干细胞，引起BPD的发生。本研究单因素分析中，发现BPD中重度组的机械通气时间和用氧时间分别大于10 d和30 d，且与BPD轻度组差异显著，提示长时间的机械通气时间和用氧时间会造成支气管肺发育不良疾病的进一步恶化进展。

综上所述，胎龄小、未采用INSURE技术、长时间的机械通气及用氧是患儿发生BPD的危险因素；
且机械通气时间和用氧时间是患儿BPD严重程度的危险因素。因此，对于胎龄小于32周的极/超低出生体质量儿，应尽可能延长宫内发育时间，出生后如需呼吸支持，应采取INSURE技术，尽量减少机械通气及用氧时间，对减少BPD发生、减轻其严重程度具有重要的作用。本研究为单中心、回顾性研究，样本量较少，后期应行多中心、前瞻性、大样本量研究进一步探讨影响BPD及其严重程度的危险因素，为指导临床工作提供依据。