抗RNP抗体阳性系统性硬化症患者的临床特点

刘司瑶，何慧琳，周佳鑫，侯勇，李梦涛，徐东，曾小峰

系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)是一种异质性较大，以纤维化和微血管病变为主要表现，伴有自身抗体阳性的系统性结缔组织病，预后差。抗Scl- 70抗体、抗着丝点抗体和抗RNA多聚酶Ⅲ抗体是SSc的诊断抗体，但抗核糖核蛋白抗体(anti-ribonuclear protein antibody，抗RNP抗体)也不少见，文献报道SSc患者抗RNP抗体阳性率为6%～26.2%。有研究表明，抗RNP抗体阳性SSc患者有相对独特的临床表现，以局限性皮肤型SSc(limited cutaneous SSc，lcSSc)多见，与关节炎和肌炎相关。本研究希望通过中国风湿病数据中心(Chinese Rheumatism Data Center，CRDC)的单中心数据，了解中国抗RNP抗体阳性SSc患者的临床表现及实验室检查特征。

1.1 研究对象

选取2008年8月至2020年6月CRDC数据库中北京协和医院注册的SSc患者。SSc诊断符合1980年美国风湿学会(American College of Rheumatology，ACR)制定的SSc分类标准或2013年ACR/欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)制定的SSc分类标准。抗RNP抗体检测结果缺失的患者被排除。

1.2 研究方法

收集患者入组资料，包括人口学，临床表现和实验室检查结果等。发病年龄定义为首发非雷诺现象时的年龄。按LeRoy等定义分型为lcSSc和弥漫性皮肤型SSc(diffused cutaneous SSc，dcSSc)。临床表现包括心脏呼吸系统受累、微血管受累、皮肤受累、骨骼肌肉受累、消化系统受累、肾脏受累、血液系统受累。肺间质病变(interstitial lung disease，ILD)定义为胸部高分辨CT显示肺部磨玻璃影或纤维化。肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)定义为右心漂浮导管测定的平均肺动脉压大于25 mmHg，伴肺毛细血管楔压小于15 mmHg，或超声心动图测定的肺动脉收缩压大于40 mmHg，除外其他原因造成的肺高压。心肌病变定义为超声心动图测定的左室射血分数<50%，除外冠心病等其他原因造成。白细胞减少定义为血白细胞计数<4×10/L，血小板减少定义为血小板计数<100×10/L，且除外感染、药物等其他原因造成。

1.3 统计学处理

采用统计学软件SPSS 26.0进行数据统计分析，分类变量以计数和百分比表示，连续变量正态分布数据以(平均数±标准差)表示，非正态分布数据以中位数(下四分位数，上四分位数)表示。正态分布计量资料组间比较采用独立样本检验或方差分析，非正态分布采用轶和检验，计数资料采用卡方检验。以<0.05为差异有统计学意义。

2.1 一般资料

共686例SSc患者纳入研究，男性72例(10.5%)，dcSSc 253例(36.9%)，中位病程0(0，19.5)个月，平均发病年龄(43.3±12.5)岁。重叠综合征患者41例(6.0%)；
抗RNP抗体阳性患者179例(26.1%)，阴性患者507例(73.9%)。

2.2 人口学特征及临床表现比较

与抗RNP抗体阴性患者相比，抗RNP抗体阳性患者中dcSSc、男性更少见，发病年龄更早(表1)，肺动脉高压、雷诺现象、手指肿胀、关节炎、肌炎、白细胞减少和血小板减少更常见，指端溃疡更少见。改良Rodnan皮肤评分更低(表2)。

表1 不同抗RNP抗体SSc患者一般情况比较

表2 不同抗RNP抗体SSc患者临床特点比较

2.3 实验室检查比较

与抗RNP抗体阴性患者相比，抗RNP抗体阳性患者抗核抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体阳性率更高，而SSc的诊断性抗体抗Scl- 70抗体及抗着丝点抗体阳性率更低(表3)。

表3 不同抗RNP抗体SSc患者自身抗体阳性比较[n(%)]

抗RNP抗体是抗U1-RNP抗体(抗U1小核核糖核蛋白抗体)的简称，其抗原决定簇在与U1-RNA相结合的相对分子质量为70 000，30 000和22 000的蛋白多肽上，其产生机制可能与乙型流感病毒引发的分子模拟相关。作为混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，MCTD)的诊断性抗体，抗RNP抗体阳性在SSc患者中并不少见，国内报道四分之一左右的SSc患者中抗RNP抗体阳性(25.2%～26.2%)，而国外文献报道只有6%～7%，明显少于中国。Steen等报道非裔美国人SSc患者抗RNP抗体阳性率(16%)高于高加索人种(7%)，提出在不同人种中抗RNP抗体阳性情况可能存在不同。此外，Golder等报道在系统性红斑狼疮中，亚洲人种的抗RNP抗体阳性率显著高于非亚洲人种，推测抗RNP抗体的阳性率可能与人种不同有关，在亚裔人中更为常见，但仍有待于更多的研究证实。此外，随着2013年ACR/EULAR SSc分类标准的颁布，之前具有硬指但皮肤硬化未达掌指关节近端的部分MCTD患者可能被分类为SSc，这也可能是造成抗RNP抗体阳性率增加的原因。

本研究结果与以往研究类似，抗RNP抗体阳性SSc患者皮肤硬化范围轻，以lcSSc更为常见，与改良Rodnan皮肤评分更低相符合。这些患者手指肿胀(即puffy finger)更为常见，而后者是MCTD的最常见表现之一，已作为SSc的早期表现列入2013年ACR/EULAR SSc分类标准中。

高滴度抗RNP抗体是MCTD的诊断性抗体。MCTD是一种特殊的结缔组织病，具有系统性红斑狼疮、SSc、多发性肌炎和类风湿关节炎的混合表现，但不满足上述疾病的诊断标准。这些患者常具备上述多种结缔组织病的特点，如肌炎、关节炎、血液系统受累等。抗RNP抗体阳性SSc患者具有MCTD的特征，肌炎、关节炎、血液系统受累及抗Sm抗体更常见；
相反，SSc特征性的抗体如抗Scl70抗体和抗着丝点抗体反而更少见。此外，在其他结缔组织病中也有类似表现，如在干燥综合征患者中，抗RNP抗体阳性更易出现肌炎。有关抗RNP抗体阳性与ILD的关系仍具有争议。有研究显示，抗RNP抗体阳性SSc患者肺纤维化发生率显著升高，也有研究显示抗RNP抗体阳性与ILD的发生呈负相关。本研究并未发现抗RNP抗体与ILD有相关性。

结缔组织病(connective tissue disease，CTD)合并PAH(CTD-PAH)患者中11%抗RNP抗体阳性。文献报道抗RNP抗体是多种CTD-PAH的危险因素，如系统性红斑狼疮和干燥综合征。同样，SSc患者中抗RNP抗体阳性的患者PAH更常见。然而，在CTD-PAH和SSc相关PAH(SSc-PAH)患者中，抗RNP抗体阳性患者有更少的功能受损。此外，在CTD-PAH中，抗RNP抗体阳性患者死亡率降低，进一步排除肺受累、年龄和性别因素后，其仍与死亡率下降有关。在SSc-PAH患者中，虽然未达到统计学差异，也有类似的结果(单因素分析HR 0.47，95%0.22～1.02，=0.055；
多因素分析 HR 0.47，95%0.2～1.1，=0.085)，提示抗RNP抗体阳性可能是CTD-PAH和SSc-PAH患者预后的保护因素。在系统性红斑狼疮相关PAH中，抗RNP抗体也与更好的生存率相关，是生存的保护因素。同样，北京协和医院一项前瞻性研究显示，抗RNP抗体阳性SSc-PAH患者，1、3、5年生存率分别为82%、76.6%和45.9%，优于抗RNP阴性患者(分别为54.4%、40.8%、32.7%)，有更好的临床预后。综上可见，虽然抗RNP抗体阳性患者更易出现PAH，但在SSc-PAH的患者中，抗RNP抗体是其预后的保护性抗体。

预后方面，来自匹兹堡硬皮病数据库的资料显示，lcSSc患者中10年生存率最高的是抗RNP抗体阳性患者(88%)，其次是抗着丝点抗体阳性患者(75%)，再次是抗PM-Scl阳性者(72%)和抗Th/To阳性者(65%)。本研究作为横断面研究，并未对预后进行分析。

综上，抗RNP抗体阳性SSc患者有着较为独特的临床表现，皮肤受累相对较轻，易出现关节炎、肌炎，PAH发生率高，对于此类患者需定期监测心脏超声及N-末端脑钠肽前体。