【兔耳瘢痕模型的应用现状】 常见瘢痕

　　传统观念认定病理性瘢痕是人类特有的一种病理现象，不会在动物身上出现。国内外众多学者为寻求瘢痕动物模型曾作过大量的实验探索。然而，至1997年以前，还没有出现由动物自身产生的病理瘢痕实验模型。这已成为创伤研究深入发展的重大障碍。
　　瘢痕裸鼠移植模型（简称裸鼠模型），是将人类病理性瘢痕组织移植到裸鼠身上，借助裸鼠没有细胞免疫反应的环境来研究处于寄生状态下瘢痕的某些改变。裸鼠模型在创伤研究中曾发挥过不可忽视的作用。然而，它无法观察瘢痕自身的发生、发展以及其转归的自然全过程；而且，这种缺乏免疫反应的动物模型离临床实际也相距甚远。因此，希望发现由动物自身产生的病理瘢痕模型，成为国内外学者们关注的热门课题。
　　1997年,Morris[1]发现在兔耳创面上可以产生与人类病理瘢痕类似的真皮过度增生现象。1998年，第四军医大学西京医院李荟元等[2-3]经过大量兔耳创面的实验观察，并从多个侧面研究了兔耳创面增生组织的特性，证实兔耳可以产生与人类增生性瘢痕相似的病理改变，并认定可以作为瘢痕研究的动物模型。Morris的发现，李荟元等在国内首次报道的兔耳瘢痕动物模型的研究资料，突破了动物不能出现病理性瘢痕的传统观念，为创伤研究提供了一种有效的动物实验模型，因此，引起了国内外同道的密切关注。众多学者引用了相关资料，进行了进一步的实验，并以此模型开展了创伤修复、特别是瘢痕方面的诸多实验。本文综述了2011年4月以前，国内外学者与兔耳瘢痕模型相关的研究资料及成果，供读者参阅。
　　
　　1应用兔耳瘢痕模型深入探索病理性瘢痕发生的机制
　　病理性瘢痕干扰着众多的人群。目前，对病理性瘢痕的防治还缺乏非常理想的措施，重要的原因之一是对其发生机制还不十分清楚，而缺乏良好的动物模型则是深入揭示瘢痕奥秘的重要障碍。因此，建立由动物产生的瘢痕实验模型，探讨病理性瘢痕发生的机制，成为国内外学者共同关注的课题。第四军医大学西京医院全军整形外科研究所在建立兔耳瘢痕模型的系列研究中，除了从多方面进行了证实与人类病理性瘢痕的相似性研究外，还进行了瘢痕发生机制的相关研究：①在IFN-γ和TGF-β1干预下，瘢痕组织中成纤维细胞凋亡的动态改变；②血管增生与增生性瘢痕发生的关系，以及血管形成抑制剂对瘢痕的抑制效应；③肌成纤维细胞与创面收缩及瘢痕挛缩的关系；④内源性TGF-β1与瘢痕增生的关系；⑤信号转导系统在瘢痕发生中的改变及影响；⑥多种药物在瘢痕防治中的效果及作用机制；⑦基因治疗在瘢痕防治中的应用等[4-13]。新近（2011）［14］我科又报道了大环内酯类免疫抑制剂-他克莫司(Tacrolimus,FK506)用于兔耳创面后，通过抑制TGF-β1、TGF-β2和collagen-a1的表达，使创面的成纤维细胞数量减少，减少胶原的合成，发挥抑制瘢痕增生的效应。
　　与此同时，国内外学者也发表了应用兔耳瘢痕模型进行相关研究的资料,柳大烈等（2000）[15] ,刘凯等（2002）［16］利用兔耳模型，在兔耳腹侧面的创面上外用IFN-γ，发现在兔耳创面及周围增生组织中，蛋白酪氨酸酶（PTK）活性明显高于正常皮肤组织，肉芽中增高的PTK持续时间更长。提示：作为信号转导系统中的蛋白酪氨酸激酶的活性升高与病理性瘢痕的发生、发展有关。张选奋等（2004）[17]查明，在兔耳创面应用TGF-β1后，组织中的蛋白激酶C（PKC）高表达，而增生瘢痕组织中的表达又高于非增生性瘢痕组织,认为TGF-β1通过活化PKC可以刺激瘢痕的增殖。罗梅等（2003）[18]将反义TGF-β1注入兔耳增生块内，发现反义TGF-β1通过对抗TGF-β1的作用而显示对瘢痕的抑制效应。任丽虹等（2008 ）［19］将反义结缔组织生长因子（CTGF ASODN）注入兔耳创面后，通过抑制CTGF蛋白的表达、抑制成纤维细胞增殖、加快成纤维细胞的凋亡，可以抑制瘢痕的增生。李颖等（2009）［20］也在兔耳模型上查明，肿瘤坏死因子（TNF-a）可以抑制兔耳瘢痕的增生。张阳等(2001)[21-22]在兔耳模型上查明：透明质酸可促进胶原增加，在瘢痕增生过程中，HA持续增高与异常瘢痕发生有关。李希军等（2001）[23]将透明质酸（HA）外敷兔耳创面，待上皮化后，将HA注射于增生块内。结果：HA的两组HPr含量均低于盐水组,认为透明质酸可抑制成纤维细胞胶原的分泌。HA还能促进III型胶原的合成。同一作者（2001）[24]在免耳模型上还证实透明质酸有抑制瘢痕增生的效应，当外用透明质酸酶减少HA后可引起兔耳较大的瘢痕增生。刘莺等（2006）[25]在兔耳模型上证实：硫酸软骨素裂解酶通过水解硫酸软骨素，去除了胶原周围的酸性粘多糖，促使胶原的降解，发挥抑制瘢痕增生的作用。邱林等（2008）[26]将转染TGF-β3C2S2基因的兔BMSCS转染至兔耳瘢痕模型上，认定有抑制兔耳瘢痕增生的作用。国内学者（2011）［27］报道，ski是一种新的伤口愈合相关因子。通过转基因使兔耳创面ski 表达增高，不仅通过消炎、促上皮化、增加肉芽生长而能明显加速伤口愈合；而且由于抑制胶原合成而抑制瘢痕增生。ski是通过Smad2/3和Smad通路而发挥作用的。Marcus等（2002）利用兔耳瘢痕模型探讨高龄者的瘢痕增生程度为何要低于低龄者,结论是由于高龄者的成纤维细胞分泌胶原的功能减弱的结果。Saulis等（2002）[28]利用兔耳模型检测Mederma的抗瘢痕增生效应，证实这是一种有效的抑制瘢痕增生制剂。确认兔耳瘢痕模型可以作为瘢痕研究的良好模型。Kryger等（2007）[29] 、Lu等（2005）[30]在兔耳创面不同时间点检测TGF-βmRNA及I- α2胶原。发现TGF-β1、TGF-β2在瘢痕增生过程中是高表达，证实它们与瘢痕增生的关系密切。Krvger等（2007）［31］在兔耳制造5mm和7mm两种创面。在术后的7天、15天两个时点,查明两组组织学上无明显差异。但到创面产生后的第28天,7mm创面组的瘢痕增生明显高于5mm组，而且7mm组的增生组织内TGF-β1mRNA和II型胶原表达也高于5mm组。
　　
　　2用兔耳模型对各类防治瘢痕的药物或制品进行疗效及作用机制的研究
　　尤维涛等（2000）[32]在兔耳模型上发现：局部注射维拉帕米组及曲安缩松组瘢痕增生块较低平，瘢痕增生指数及胶原纤维面密度都低于盐水组。与曲安缩松组相比，维拉帕米组的瘢痕增生指数较高。维拉帕米通过降低胶原含量仍可发挥抑制瘢痕效果。刘立强等（2001）[33]发现粉防己碱注射到兔耳创面后，成纤维细胞数量明显减少，但胶原含量明显下降。刘德伍等（2001）［34］在体外培养实验中，粉防己碱组的3H-TdR掺入率和3H-脯氨酸掺入率均明显低于对照组。表明粉防己碱的抑瘢痕作用是通过对成纤维细胞的抑制和对其分泌胶原功能的阻抑而实现的。
　　汤苏阳等(2002)[35]在兔模型上就苦参碱的抗瘢痕作用进行了系列研究。发现苦参碱组的增生块内成纤维细胞凋亡数量增多，凋亡相关调控蛋白bax表达明显上调，而p53、bcl-2表达则明显下调。提示苦参碱通过促使成纤维细胞加速凋亡而发挥抑止瘢痕增生效应。同一作者（2002）[36]还发现，局部注射苦参碱后，兔耳瘢痕内成纤维细胞的活性明显受抑，增殖细胞核抗原PCNA表达明显减弱，嗜银核仁组织区染色（AgNORs）记数显示明显减少。吴志远等（2002）[37]发现丹参酮IIA注射后兔耳瘢痕增生受到明显抑制，其作用是通过抑制成纤维细胞的增殖并抑制胶原产生而呈现的。卞徽宁（2004）[38]在兔耳创面上，分别用bFGF浸液敷料覆盖并外加一层磺胺嘧啶银的敷料。认为bFGF既能促进伤口愈合，又能使愈合后组织减少瘢痕形成。类似的报道还有Xie(2008)［39］] 、Xie (2008)等[40]，将bFGF用于兔耳创面，证实可减少胶原沉积、MMP1（基质金属蛋白酶-1）表达增高，并可使整合素α1β2下降，产生抑制瘢痕增生效果。
　　李伟等（2005）[41]证实青蒿琥酯钠有明显的抑制瘢痕增生作用。在2009年又查明，用青蒿琥酯钠注入增生块内可以抑制兔耳创面中肥大细胞的含量，进而抑制成纤维细胞的增殖，抑制瘢痕增生。冯登超（2008）[42]则证实内服二氢蒿素组的兔耳增生块受到抑制。提示二氢蒿素有抑制瘢痕增生的功效。方荃等（2007）发现仙人掌提取液能抑制创面的炎症反应，加速创面愈合，减少瘢痕的增生，促进瘢痕消退。国内学者（2011）［43］将不同浓度的鱼肝油醇酸（OA）用于兔耳创面。结果：创面增生组织中的TGF-β1，I、III型胶原，明显减少；MMP-1则明显增多。表明有抑制兔耳瘢痕增生的作用。张恒术等（2007）[44]在兔耳创面上皮化后，外用脂质体包裹的辣椒素。发现用药12h后，脂质体组的增生块组织中，单位面积透皮药量为软膏组的4.5倍。提示脂质体包裹的辣椒素可用于抗瘢痕治疗。赵文鲁等（2009）［45］将积雪草甙（三萜皂甙化合物）用于兔耳创面，通过抑制T细胞和巨噬细胞释放bFGF和抑制成纤维细胞增殖、加速成纤维细胞凋亡，使TGF-β1 mRNA表达减少，因而抑制瘢痕增生。中国学者 (2009)[46]也报道了类似资料。发现其抑制瘢痕效应，表现为组织内的TGF-β1明显减少，而瘢痕抑制因子Smad7表达则明显增高。盛高铭等（2010）［47］将细菌纤维素（一种新型生物敷料）用于兔耳创面，可加速创面愈合，减轻瘢痕的发生。邱竣等（2011）［48］也证实，细菌纤维素具有超高持水性，能使局部微环境稳定，减少皮肤水分蒸发，减少毛细血管充血，减少肥大细胞活性，进而减少胶原的沉积。王琳等（2009）［49］将肉毒毒素A注入和外敷于兔耳创面，发现可减弱成纤维细胞的增殖能力，减少I、III 型胶原的合成，降低I/III 型胶原的比值，抑制瘢痕的增殖。Lee等（2005）［50］发现在上皮化后的兔耳增生块区，用脂质体包裹的IFN后，瘢痕增生程度、厚度、瘢痕增生指数都低于单用脂质体组，提示有较好的抑制瘢痕的效果。Henry等（2007）[51]证实全身性注射minocycline（基质金属蛋白酶抑制剂），平均瘢痕增生指数比对照组减少85%。Reid等（2006）[52]在兔耳模型上测试了前胶原C-蛋白酶（PCP）抑制剂抑制瘢痕增生的效应。发现后期组的瘢痕增生明显低于对照组。提示 PCP抑制剂通过抑制胶原沉积产生抑制瘢痕增生的效果。Kim等（2003）[53]在兔耳创面局部应用脯氨酰4羟化酶抑制剂-FG-1648，结果低剂量者与对照组无差异，高剂量组的瘢痕增生指数比对照组减少26%(P＜0.01)，表明可局部用于抑制瘢痕增生。Tandara等（2008）[54]在兔耳模型上研究了硅凝胶膜抗瘢痕的机制。结果瘢痕高度指数（SEI）比对照组低70%；表皮厚度指数(ETI)未用硅胶膜组比正常皮肤增加100%；而用药组表皮厚度下降30%。提示硅胶膜通过水合作用，减少对表皮的刺激作用，发挥抑制瘢痕的效应。Gisquet等(2011)[55]将兔疫调变剂Tacrolimus注入兔耳创面，发现瘢痕增生指数仅为对照组的1/2，真皮厚度和炎性细胞数量明显低于对照组。Rahmani-Neishaboor等(2010)[56]调查了在兔耳创面应用stratifin和ASA对瘢痕增生的影响。两组瘢痕增生的容量分别比对照组减少82%和73%；组织细胞总数分别下降57%和41%；CD3T 细胞分别减少79%和91%，MMP-1表达为对照组的2.8倍，胶原浓度则下降48%。表明stratifin和ASA有抑制瘢痕增生的作用。Aksoy等（2010）［57］将40%的氧化锌用于兔耳创面，证实可抑制兔耳瘢痕的增生。
　　
　　3在兔耳模型上检验某些物理因素对瘢痕增生的影响
　　舒彬等（2001）［58］观察氦氖激光照射后，在术后35天的兔耳增生块增生程度比未照射组轻，外观变薄，组织内成纤维细胞凋亡数量增多，PCNA蛋白下调。滕雯等（2007）［59］观察了595nm Vbeam激光对成纤维细胞的影响。结果激光照射组PCNA表达明显弱于未照射组，成纤维细胞凋亡数量增多。提示595nm激光通过抑制成纤维细胞的增殖，诱导细胞凋亡而产生抑制瘢痕增生作用。王星武等（2009）［60］证实脉冲染料激光可以使兔耳创面的血管萎缩，成纤维细胞产生胶原量下降，因而有抑瘢痕作用。Brown等（2008）[61]在兔创面上，进行高剂量紫外线照射实验。发现经过紫外线7天照射后，增生块的容积比对照组减少52%；照射14天后比对照组容积减少74%。I-α2胶原mRNA表达比对照组低29%(P＜0.05)，因而产生抑制瘢痕增生的效果。蔡宏等（2007）［62］利用兔耳模型观察光动力学对瘢痕增生的影响，发现瘢痕增生的早期HMME-PDT（血卟啉单甲醚-光动力）能抑制瘢痕增生。肖燕等（2010）［63］应用第二代光敏剂5-氨基酮戊酸（5ALA）和585nm染料激光处理兔耳创面，证实光动力学疗法尤其是当激光能量密度为7.5～8.0J/cm2时，抑制瘢痕的效果更佳。曾海峰等（2011）［64］亦查明，ALA-PDT 通过抑制TGF-β而发挥抑瘢痕作用。
　　
　　4兔耳瘢痕模型的应用已延伸到瘢痕基因治疗的层面
　　宋宝强等（2008）[65-67］在兔耳模型上研究了重组腺病毒血管抑制剂-1(Ad-METH1) 对瘢痕增生的影响。将40 L的Ad-METH1分4个点注入每个瘢痕内；结果，注射后30天，增生块的颜色、质地已接近正常，而对照组仍处于明显增生状况：包块凸起、质硬、血管数量增多。HE染色显示注射组微血管数量减少，成纤维细胞分布松散，胶原排列有序；而对照组成纤维细胞多、微血管增加、胶原排列紊乱而粗大。结论：在兔耳模型上证实，Ad-METH1通过抑制增生块中的血管生成，发挥抑制瘢痕增生的效能。同一作者（2005）[68]此前曾在兔耳模型上观察了血管内皮抑制素（YH-16）抑制瘢痕增生的效果。证实YH-16通过抑制血管生成，产生抗瘢痕效果。张华彬等（2007）[69]同样在兔耳模型上证实了Ad-METHI的抑制瘢痕效应。哈小琴等（2003）［70］将携带人肝细胞生长因子的基因重组腺病毒（Ad-HGF）一次性注入兔耳增生块内。发现注射后32天增生块明显缩小、变薄，且呈剂量依赖性，真皮层纤维组织明显减少，认为Ad-HGF可用于瘢痕和治疗。国外学者Reid等（2007）[71]在兔耳模型上观察Ketrovial 基因治疗，通过阻抑TGF-β产生的抗瘢痕增生效应，得到肯定的结论。
　　
　　5在重复、验证、应用兔耳瘢痕模型的同时，一些学者还在改进和提高模型的质量上进行了探索
　　作为一种新出现的创伤研究动物模型，尽管Morris和李荟元等通过大量实验，表明它是一种良好的瘢痕研究动物模型，在国内外已有众多学者应用此模型进行多方面研究，并且获得肯定的效果。而且此模型已被一些研究生培养单位采用作为完成课题的实验工具。然而，兔耳模型仍然还有一定的局限性。如：兔耳创面瘢痕增生率还有进一步提高的空间；兔耳创面持续时间还有延长的可能；而且，至今还未能发现类似瘢痕疙瘩样的病理改变等。国内学者在提高兔耳瘢痕模型质量上进行了有益的探索。舒彬等（2001）[72]证实：术后21天，瘢痕增生率为76%,35天达瘢痕增生高峰期。至35天，羟脯氨酸含量为正常值的3倍，术后98天，仍高于正常皮肤值。结论是兔耳增生块与人类增生性瘢痕有相似性。同一作者(2002)[73]在一篇英文资料中验证了兔耳瘢痕模型的可用性。邢帮荣等（2004）[74]为了观察兔耳腹面与兔耳背面出现增生瘢痕块的差异，结果兔耳腹面瘢痕增生率为71%，其中，以耳腹面的中部瘢痕增生最为显著，而且持续时间到伤口上皮化后150天。但兔耳背面瘢痕增生率还不到30%，平均持续时间不超过76天。作者结论：兔耳腹面尤其是耳中部，可以产生类似人类增生性瘢痕样的病理改变，可望成为研究瘢痕的动物模型。朱桂英等（2008）[75]认为在制作兔耳瘢痕模型时，宜选择兔耳腹面的中、下部，以距离耳尖3～6cm、距耳内、外侧缘1.5cm处为最佳部位。将耳软骨膜切除可提高瘢痕增生率至95%,瘢痕增生指数高，持续时间也长。冯登超等（2009）［76］经过对兔耳瘢痕模型的改进，使免耳瘢痕增生率提高到91.7%(第28天)，至第56天兔耳瘢痕增生率仍保持83.3%.这就大大提升了兔耳瘢痕模型在创伤研究中的实用性。
　　此外，还有一些学者在进行相关研究，或进行创伤实动物实验模型有关文献综述或资料分析时，引用了我们发表的有关兔耳模型研究的资料［77-79］，为我们对兔耳瘢痕模型的进一步研究和改进提供了有益的参考。
　　
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　　[收稿日期]2011-04-20 [修回日期]2011-06-22
　　编辑/李阳利