浅析无菌原料药铝桶清洗灭菌自动化方案

　浅析无菌原料药铝桶清洗灭菌的自动化方案

　随着《中国制造 2025》强国战略实施，坚持创新驱动、质量为先方针。医药行业作为多学科先进技术和工艺高度融合的尖端高科技产业群体，对于保护和 增进人民健康、提高生活质量、促进经济发展和社会进步均具有积极的、不可替代的“保驾护航”作用。由于制药领域自动化的高度洁净度要求、苛刻的易清洁要求和严格的材料要求导致在工业自动化逐渐普及的今天，制药科技的高度自动化处于相对落后状 态。而人工的干预生产在制药领域有两大弊病：1、人员是洁净区内的污染源，是环境污染因素之一。2、人员的操作可重复性差、纪录性差，是带来药品质量不稳定因素之一。所以制药领域自动化是目前亟需实现的课题，是未来发展的趋 势，制药级别的洁净工业机器人作为关键筹码在行业竞争中将扮演着极为重要的作用。

　附图 1：人工干预步骤图示

　一、 现有原料药铝桶清洗灭菌风险点分析。

　目前原料药铝桶清洗灭菌的方式为：在 D 级环境下人工将拆包的铝桶放置入超声波清洗水池超声 3-5 分钟完成粗洗→将铝桶转移至 C 级环境→人工将铝桶倒置放入洗桶机，洗桶机自动用注射水内外喷淋 1 分钟后继续用洁净压缩空气吹干 1 分钟完成精洗→在 C 级环境下人工通过层流车将铝桶从洗桶机取出放入灭菌柜 灭菌→灭菌后在 B 级环境下人工将铝桶取出放入分装隔离器内暂存等待分装（以 上过程重复可同样对铝盖和胶圈进行清洗和灭菌。）→分装隔离器自动分装，人工扣内盖和外盖，自动轧盖。

　其风险点在于：

　1、 原料药铝桶精洗后人工通过层流车搬运至灭菌柜，搬运过程进行多次环 境对接和对铝桶的直接接触存在二次污染风险。

　2、 内盖胶圈人工清洗，清洗可重复性差，纪录性差，安全保证低。

　3、 铝桶和胶圈铝盖灭菌后人工卸载，由于为灭菌后物品在 A 级环境下铝桶、 胶圈、铝盖存在被 2 次污染风险。

　4、 铝桶在分装前缓存有可能等待时间较长，此时铝桶为桶口向上且开口放 置，暂存时间长污染风险升高。

　5、 分装后人工扣内盖，存在二次污染风险。

　附图 2：层流车 附图 3：半自动铝桶清洗机

　二、 清洗的自动化实现方案及意义。

　铝桶灭菌之前的清洗分为超声波粗洗和注射水精洗，超声波粗洗是为注射水精洗（在洗桶机内）做预处理，在铝桶清洗的过程中处于非重要部位，所以主要针对注射水精洗方式进行自动化改进分析。在现行方案上，注射水精洗需要在专有的

　半自动洗桶机内进行，洗桶机内设置一个或者多个铝桶放置位，在铝桶内部有喷淋球，在铝桶外部围绕有若干喷嘴；操作过程为：放入铝桶至清洗工位→启动半自动洗桶机开对铝桶清洗和吹干→从 半自动洗桶机内取出铝桶转移至层流车。其中人工干预步骤为：1、超声波粗洗运载到半自动洗桶机；2、半自动洗桶机开门放置铝桶；3、半自动洗桶机开门取出精洗的铝桶转移至层流车。为了取消以上人工方案可实行的办法为：1、超声波粗洗和注射水精洗之间增设自动传递轨道，超声波粗洗的铝桶直接放置轨道上即可自动传递至洗桶机 内；2、改变洗桶机结构，设置自动进出机构，铝桶传送至进桶桶位可自动转移至冲洗工位进行精洗；3、取消层流车，增加铝桶转运机械手将精洗的铝桶自动转移至灭菌柜的灭菌车上。这样消除了所有精洗相关的人工操作步骤。原有半自动洗桶机为固定工位结构，同一工位要进行注射水和压缩气两种介质的冲洗，严格意义上不符合药典要求；另外由于冲洗直接用注射水，存在浪费 注射水情况。进出桶位置采用自动进出结构用来和前端进桶轨道和后端出桶机械手进行对接。此方案的意义为 1、进出桶实现自动化；2、增设循环水工位，将后端工位使用的注射水回收冲洗前端工位的铝桶，达到节约用水的目的；3、不同介质独立工 位，没有交叉污染风险。

　附图 4：半自动洗桶机俯视图 附图 5：全自动洗桶机俯视图

　三、 灭菌方式的选择及实现自动化方式。

　铝桶的灭菌通常有 3 种形式：1、隧道烘箱灭菌；2、干热灭菌柜灭菌；3、湿热灭菌柜灭菌。

　隧道烘箱灭菌的原理是铝桶随输送带依次进入隧道灭菌烘箱的预热区、高温灭菌区（温度≥250℃）和冷却区。输送带速度无级可调，温度监控系统设置无纸或有纸记录。整个过程始终处于百级层流保护之下。隧道烘箱将铝桶灭菌从一端传送到另一端的方式进行灭菌，优点是结构上非常容易实现自动化。缺点是开放式灭菌，灭菌温度不均匀，高温段最好的温度偏 差为 10℃；由于本质为干热灭菌，灭菌温度高，为 250℃-320℃之间，铝桶容易被高温灼烧变质；由于铝桶为传送方式，桶口需要向上放置，灭菌过程自上而下 的垂直层流容易脱落微粒对铝桶内部造成污染。原料药生产还要包括对应的胶圈铝盖，隧道烘箱不能对胶圈进行灭菌，所以需要配套湿热灭菌器使用，操作复杂，成本增加。基于隧道式灭菌烘箱开放式灭菌温度均匀度不理想，桶口需向上的缺点，一些药厂采用干热灭菌器灭菌。干热灭菌器灭菌的原理就是铝桶放入密闭的高温灭 菌腔室（灭菌温度=250℃）。电加热管加热灭菌，完成后冷却开门，内部风量自循环，温度监控系统设置无纸或有纸记录。整个过程始终处于百级层流保护之下。干热灭菌器优于隧道式灭菌烘箱在于，温度均匀性一般达到 5℃，优于隧道 烘箱；灭菌时桶口可向下放置，降低内部颗粒脱落对铝桶的污染风险。但缺点依

　然存在，灭菌温度高（250℃），铝桶有表面损坏风险；灭菌时间长（4 小时/循环）生产效率低；胶圈不能灭菌，需要配合湿热灭菌使用造成操作复杂，成本增加，且不容易实现自动化。

　基于隧道灭菌烘箱和干热灭菌的缺点，采用湿热灭菌的方式。湿热灭菌的原理是用饱和水蒸气、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法，由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以该法的灭菌效率比干热灭菌法高，温度压力监控系统设置无纸或有纸记录。湿热灭菌柜的优点在于，灭菌温度低（121℃），不会对铝桶表面造成影响；灭菌时桶口向下，降低桶内部进异物的风险；灭菌时间短（1.5h/循环），提高工作效率；可同时对胶圈和铝盖进行灭菌，不需要额外的灭菌柜，操作简单，节约成本。温度均匀可以达到 2℃，温度均匀性好。由于湿热灭菌柜也是独立腔室灭菌，所以装载和卸载需要开门；为实现自动化，将灭菌柜选择为自动门方式。自动开门的灭菌柜分为平移门和旋开门，由于平移门的方式在门的正上方有一根滑轨，此滑轨摩擦产尘有掉落至铝桶上的风险，所以选择旋开门的自动开门湿热灭菌器。为解决铝桶从洗桶机到灭菌柜，从灭菌后的灭菌柜到分装暂存的自动化，可使用一种三轴机械手。由于精洗后的铝桶和灭菌后的铝桶处于百级层流下，需要 洁净度很高，所以装卸三轴机械手采用侧面抓取的方式进行取放，对铝桶顶部不产生干扰。且机械结构都位于百级层流外侧，需要伸入层流下的手臂部分采用卫 生级波纹管包裹的方式，最大程度降低风险。

　附图 6：装卸三轴机械手三维图

　四、扣盖自动化实现及其意义。

　在现有的方案中，铝盖灭菌已经可以随铝桶在同一湿热灭菌器内进行。但灭菌后 的人工扣盖有很高的风险，此时配合的设计了一种铝盖灭菌用盖架和铝盖自动扣盖机械手。如下图：附图 7：铝盖放置架三维图 附图 8：自动扣盖机械手三维图 附图 9：自动扣盖方式示意图铝盖放置架可将铝盖规整有序的摆放至灭菌柜内对铝盖进行灭菌，灭菌后自动装卸机械手可自动夹取铝盖放置架放入自动扣盖区域。自动扣盖机械手可逐层的从铝盖放置架中抽取铝盖扣在灭菌后的铝桶上。使用后空置的铝盖放置架可被机械手回收至灭菌柜。这样灭菌后的铝桶和铝盖不需要人为操作，降低人员对环境的影响。铝桶在分装前的缓存为扣盖缓存，垂直层流的吹拂也不会对铝桶内部有污染风险。原料药铝桶自动清洗灭菌系统，实现了铝桶清洗、装载、进出车、灭菌、扣盖、对接的自动运行，整套系统具备完善的数据记录和可追溯能力。

　附图 10：原料药铝桶自动清洗灭菌系统三维图 附图 11：原料药铝桶自动清洗灭菌系统

　随着全球经济一体化的融合，世界制药工厂不断加大在人工智能领域的应用，作为无菌原料药生产大国，中国企业的引领已经引起世界发达国家的积极评价，相

　信不久的将来，无菌原料药铝桶清洗、灭菌的自动化解决方案定会得到推广和普及。

　参考文献 [1]国家药典委员会.中华人民共和国药典.中国医药科技出版社.2015.6.5 [2]国家食品药品监督管理总局. 药品生产质量管理规范（2010 年修订）（卫生部令第 79 号）. 中国医药科技出版社.2010.10.19 [3]陈浩.工业企业设计卫生标准 GBZ1-2010.中国建筑工业出版社.2010.8 [4]缪德骅.药品生产质量管理规范实施指南.化学工业出版社.2001.8