血管紧张素受体拮抗剂【血管紧张素II受体拮抗剂的临床应用进展】

　　[摘要] 本文首先阐述了AngⅡ受体分布及功能及AngⅡ受体拮抗剂(ARB)的分类,在此基础上论述了目前ARB临床应用研究进展。 　　[关键词] 血管紧张素Ⅱ;受体拮抗剂
　　[中图分类号] R972[文献标识码] A [文章编号]
　　
　　RAS的主要活性肽产物是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)。血管紧张素原由肝脏分泌,在肾素的作用下转变为血管紧张素Ⅰ(AngⅠ),在肺部AngⅠ经血管紧张素转换酶(ACE)作用,转变成八肽的AngⅡ。AngⅡ的收缩血管作用是去甲肾上腺素的40倍,是已知天然存在升压物质中作用最强之一。它强烈的缩血管及促血管增生作用,促使血管形成动脉粥样硬化;促使肾上腺皮质分泌醛固酮,增加水钠潴留,降低血钾;抑制肾脏肾素的释放,促进前列腺素的释放,增加肾小管对钠的重吸收;使大脑和垂体分泌精氨酸加压素(AVP),使血压升高;加强心肌收缩,引起心室肥厚和重塑;使缓激肽分解加快。AngⅡ对全身各系统和器官均有作用,但最终结果与动脉硬化、血管中层硬化、心肌肥厚、心力衰竭、血压升高、肾脏损害密切相关。
　　1AngⅡ受体分布及功能
　　目前发现血管紧张素受体最主要的是AngⅡ1受体(AT1)、AngⅡ2受体(AT2)和非特异性血管紧张素受体三类。
　　1.1AT1主要分布在血管、肾上腺、心、肝、脑、肾等组织和器官。已知的AngⅡ作用都是通过AT1受体所介导的,刺激心肌组织的细胞生长及正性变时变力效应、刺激血管平滑肌细胞分裂增殖、收缩血管平滑肌、刺激交感神经增加神经递质的释放、刺激血管加压素及醛固酮分泌释放、控制摄水及尿钠排泄。
　　AT1有两个亚型:AT1a和AT1b。AT1a主要存在于心肌和血管;AT1b主要存在于肾上腺和垂体。两种亚型96%的结构相同,仅C端点18位氨基酸不同。两种受体与AngⅡ结合功能相同。
　　1.2AT2主要存在于胚胎组织,成人的内皮、脑、心肌、肾上腺、卵巢、子宫和胰。在血管损伤、心肌梗死、心力衰竭、皮肤损伤愈合、周围神经损伤中AT2表达增强。生理情况下,AT2抑制血管张力,参与细胞生长、修复与程序性细胞死亡。病理情况下,AT2上调可控制AT1和其它生长因子介导的细胞增殖,如内皮增殖、心肌梗死修复、心室肥厚等。该过程通过抑制细胞增殖与增加程序性细胞死亡来完成。另外AT2与局部的一氧化氮(NO)和缓激肽有联系。AT2可诱发局部激肽释放酶―激肽系统的激活和促使缓激肽的释放。AT2在水盐调节和血压稳定中有明显作用,AT2介导肾产生NO和cGMP并调节肾前列腺素。AT1受体和AT2受体在细胞生长和增殖、血管张力、血管加压素的释放等方面显示出相反的作用。
　　1.3型非特异性Ang受体:目前已发现许多结合位点可与Ang和Ang(1-7)结合并发挥作用,但与AT1和AT2的拮抗剂无亲和性。对这类受体的功能还不清楚。
　　2AngⅡ受体拮抗剂(ARB)的分类
　　AngⅡ受体拮抗剂分为肽类和非肽类,每类又可分为选择性AT1和AT2受体拮抗剂。
　　肽类如沙拉新(Saralasin)和CGP4211A,性质类似AngⅡ,对高肾素活性的动物和人均有降压作用,但它对AngⅡ只是非竞争性抑制,并且对AngⅡ受体有部分激动作用,由于半衰期短,口服缺乏生物活性,因此临床应用受到限制。非肽类拮抗剂又分为3类,第一类:二苯四咪唑类ARB,如氯沙坦(Losartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、坎地沙坦(Candesartan);第二类:非二苯四
　　咪唑类ARB,如Eprosartan为代表,还有替米沙坦;第三类:非杂环类ARB,如以缬沙坦(Valsartan)为代表。它们是具有高亲和力的亚型AT1受体拮抗剂,可以口服,半衰期长,呈竞争性抑制AngⅡ的作用,此类ARB不抑制缓激肽的降解,故很少发生与缓激肽相关的咳嗽、低血压等反应。
　　3ARB临床应用研究进展
　　3.1降压作用
　　ARB可将轻至中度高血压患者的血压降至一定程度,与常规抗高血压药物(依那普利、阿替洛尔、氨氯地平)相比,其疗效相似。它的突出优势在于几乎没有禁忌症,并且与其它很多抗高血压药物都能合用,其降压作用是逐渐产生的。ARB通过拮抗AT1受体,阻断了循环和局部组织中AngⅡ所致血管收缩、交感神经兴奋和压力感受器敏感性增加等效应。
　　3.2减轻及逆转左室肥厚
　　左室肥厚(LVH)是心血管疾病的独立危险因素,AngⅡ是促进心肌肥厚的主要因素之一,它可促进mRNA和蛋白质的合成、促进生长因子的表达,因而促进血管平滑肌细胞生长和肥厚;它可增加外周阻力、心肌收缩力,并促使水、钠潴留而升高血压,间接地引起心脏和血管壁肥厚;同时心肌和血管壁通过自分泌和旁分泌的非血液动力学作用,直接刺激心肌细胞和平滑肌细胞的生长,导致心肌肥厚。ARB可拮抗由AT1受体介导的上述效应,抑制心肌细胞增生,延迟或逆转心肌肥厚。
　　3.3预防血管成形术后再狭窄
　　血管成形术后,对血管壁的损伤使血管平滑肌细胞由收缩型变合成型,向内膜迁移,伴细胞增殖,是造成再狭窄的主要机制,AngⅡ可刺激合成型平滑肌细胞的增殖。ValPREST试验目的是长期应用缬沙坦与安慰剂相比对B2/C型病变支架术后再狭窄发生率的影响,6个月后进行定量冠脉造影(QCA),结果显示:缬沙坦组再狭窄率显著降低19•2%(P