氨基酸类递质 神经氨基酸类递质与麻醉药的相互影响

　　[摘 要] 外科手术麻醉有两大主要任务,第一是消除手术创伤后引起的疼痛。第二是减低颅内压(ICP)和急性脑水肿(acut brain edema,ABE)。许多研究提示氨基酸类中枢神经递质参与了机体对外来的一系列反应,不仅包括疼痛(手术疼痛与创伤疼痛)和颅脑创伤引起的ICP及ABE改变。甚至参与了整个机体内环境的稳定与维持。由于氨基酸类中枢神经递质与麻醉有着十分密切的关系,所以本文就下列问题进行讨论。
　　[关键词]神经递质;氨基酸;麻醉
　　[中图分类号] R971+.2[文章标识码]A[文章编号]
　　
　　1 氨基酸类中枢神经递质
　　中枢神经递质数以百计,其中氨基酸类中枢神经递质是最重要的一种,它又分为两类:兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸。
　　1.1 兴奋性氨基酸(EAA)
　　谷氨酸和天冬氨酸。谷氨酸在脑内含量高,而在脊髓含量低;天冬氨酸虽然遍布中枢神经系统,但它在脊髓的含量最多。EAA的种类繁多,但主要有N-甲基-天冬氨酸(N-methl-D-aspartate,NMDA)和非NMDA类(如α-氨基-3-羟-5-甲基-4异恶唑丙酸(α- amino-3hydroxy-5-mety-4-isoxazolepropionic acid,AMPA)/海人藻酸(Kanine acid)受体等[1,2]。不同的受体在药理学上有不同的结合位点,氨胺酮作用于本环乙哌啶受点从而产生非竟争性的拮抗作用,所以,它与麻醉的关系更密切一些。
　　神经兴奋性氨基酸在中枢神经系统极为重要,因为它兴奋依赖性突触可以产生痛觉,从而使人们才有防御机制,同时它在人的记忆力方面(谷氨酸是记忆形成主要的氨基酸递质)起着很重要的作用。神经兴奋性氨基酸对于人体也有负面作用,即神经兴奋性毒性,它与一些变形类疾病,包括神经病、精神病的发病机制有关,例如:亨廷顿病(Huntingtonchorea ,又称慢性舞蹈病[3]。特征为尾状核、豆状核和仓白球明显萎缩。生化异常包括基底神经节的乙酰胆碱及其合成酶和r-酪氨酸的功能丧失,它减低对黑纹体系统的抑制。临床表现为痴呆并发舞蹈手足徐动症)、癫痫、SchizophreniaA、Schizophrenia病(也都是神经系统退行性疾病,发生于60岁以上,80岁以上老人20%累及此病,故又称早老性痴呆,脑的形态学主要变化大脑皮质萎缩,脑回变平,神经元丢失;纤维蛋白异常,大脑和海马中胆碱能短缺。不受此病影响的神经递质包括多巴胺、r-氨基丁酸、P物质、胆囊收缩素和血管活性肠肽等)等[4~6]。
　　除了上述急性兴奋性毒性以外,神经兴奋性氨基酸还有慢性神经兴奋性作用,研究结果认为这是NMDA的叠加作用(Mind-up),因为动作电位不断叠加放大,由于时间和空间的整合,结果出现长时间的反应不断加强,以致出现慢痛[7]。
　　实验研究表明,应用不同频率(Hz)的电刺激可以兴奋不同的受体,例如低频(50Hz ~100Hz 的强直刺激,动作电位(LTP)可能无法通过NMDA受体,实验和临床都观察到不仅不产生镇痛效应,反而使被试产生强直性/痉挛性的疼痛。
　　近年研究谷氨酸作用于神经元上NMDA受体,在Ca++内流的同时产生NO,作用于自身细胞,它反馈调节细胞前膜的功能。
　　近年实验研究证实,大量持续释放兴奋EAA,最终可导致细胞死亡。脊髓是唯一含量最高的氨基酸,由于可以同时兴奋NMDA和非ANMDA受体,所以参与快痛和慢痛的形成[10]。
　　1.2 抑制性氨基酸
　　主要有r-氨基酸(r-aminobutyric acid,GABA),是脑内最主要的抑制性氨基酸,含量很高,约有30%的突触以GABA为递质。据报道NABA受体不仅能被GABA及其变构体激活,同时也受多种全身麻醉药直接或间接的激活,当麻醉药剂量增大时,它能摸拟GABA诱导的抑制性效应,这为进一步研究全身麻醉机制提供了一个新的途径,也说明了GABA在麻醉药的药理中的重要性[11]。
　　到目前为止,已有三大类GABA被克隆命名,它们分别为GABAA、GABAB和GABAC。 另外受体由五个不同种类的亚基组成,目前已有16个亚基被克隆。GABAA受体是一个由GABA识别位点、苯二氮卓(BD)识别位点和Cl-三个通道组成复合体。GABA和BD识别位点都在同一受体蛋白的亚单位上,可以快速开启突触后膜上的Cl-通道,产生超极化电位,导致突触后抑制[12]。通过变构性调节作用,增强GABA与其识别位点结合,加强GABA的抑制作用。资料显示,不仅BD类药物可于BD识别位点高亲和力稳定地结合,产生BD类药物的抗焦虑、镇静等作用,而且其它巴比妥类药物、丙泊酚、依托米脂等都对GABAA受体起调节作用(氯氨酮除外)[13]。
　　GABAB受体分布在整个中枢神经系统,但数量少于GABAA,在脊髓背角GABAB受体主要分布在细纤维传人终止区,主要介导细纤维传人的突触前抑制效应[14]。
　　2. 中枢氨基酸类神经递质的结构特征及其与麻醉的关系
　　GABA系统与麻醉药的研究主要集中在GABAA型受体的调节。研究应用印防已毒素和荷包牡丹碱小鼠以及CO2激光作为伤害性刺激,结果发现发现前者对CO2激光引起的疼痛有明显的镇痛作用,突触前的GABAA和GABAB可能也参与了这种作用。此外,药理学研究发现,安定能增加GABA递质和GABAA的亲和力,延长睡眠时间;分子生物学研究还发现GAMAA受体上存在安定的结合位点,安定与之结合能改变受体结构,增加受体对GABA的敏感性,并加快GABA诱导的抑制性传导[15,16]。在丙泊酚对大鼠海马CAI区椎体神经元GABAA受体的作用研究中,发现丙泊酚能直接激活GABAA受体,又能通过增强GABA的作用变构调控受体;海马区GABAA受体可能是丙泊酚的重要药靶。另在丙泊酚对体外循环心内直视手术病人颅内血浆兴奋性氨基酸水平的影响研究中发现颅内静脉血中枢兴奋性氨基酸(EAAS)浓度升高,复温过程中丙泊酚可减少谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)水平的升高,但对甘氨酸(Giy)无影响。提示丙泊酚可抑制NMDA受体,减少NMDA诱导的兴奋性毒性作用[17~19]。其它静脉麻醉药如依托米酯、巴比妥类药等都对GABAA型受体具有调节作用;全身麻醉药作用于GABAA受体产生麻醉效应,是通过引起脂质分子膨胀阻断离子通道而产生抑制效应,这意味着神经中枢存在着一种新的全麻机制[20]。
　　吸入性麻醉药包括:乙醚、氟烷、恩氟烷、七氟烷等这些麻醉药的麻醉作用,过去曾被认为是"脂质双分子层"学说的典型药物;这些药物虽不象静脉麻醉药一样特异地作用于GABAA受体,但膜蛋白受体也是其靶标之一,后来证实这些吸入性麻醉药可能通过调节膜通道性谷氨酸受体,5-HT3受体以及士的宁敏感性甘氨酸受体发挥作用,以致明显增强GABA使吸入性全麻药的药理活性,发挥麻醉作用[21]。分子生物学的进一步研究,了解到吸入性麻醉药同样能激活特定亚基组成的GABAA受体。总之,GABA是中枢主要的抑制性递质,占整个大脑抑制效应的70%。这种结构与功能上的特殊性,可能成为多种全身麻醉药作用靶标的基础。所以全身麻醉药的作用靶标除由"脂质双分子层"转变到膜受体的作用之外,由GABA介导的抑制效应也给全身麻醉药的麻醉原理提供了一个新的依据[22]。
　　3 中枢GABA对麻醉药作用的调控
　　临床麻醉要求麻醉药起效快、毒性小,镇痛、镇静、抗焦虑和抗惊厥等效果好。从目前研究较为明确的五大类神经递质中,主要参与镇痛的是GABA;其次是神经肽,例如内阿片肽、P物质等;其它胆碱类(乙酰胆碱,Ach;去甲肾上腺素,NE;5-羟色胺,5-HT)虽然也有参与镇痛的功能,实则居其次,因为不同的中枢神经递质各司其职,例如调控内分泌、体温、神经精神、睡眠以及其它重要的器官功能等。主司感觉的还是氨基酸类中枢神经递质[22]。由麻醉作用来看,不同的GABA各有其结合的位点,并且在各种离子内流、外流、增加、减少等复杂的作用中对麻醉药进行调控。
　　参考文献
　　[1] Jane JA Jr, Sulton LD, Laws ER Jr. Surgery for primary brain tumors at United States academic training centers: results from the Residency Review Committee for neurological surgery[J]. J Neurosurg. 2006 Nov;103(5):789-93.
　　[2] 李恒林,王大柱. 神经外科麻醉实践[M]. 北京:人民卫生出版社,2004,12:607~618.
　　[3] Suzuki S, Nonaka A, Abe F. Effect of esmolol on cardiovascular responses induced by scopolamine butyl bromide[J]. Masui, 2006 Nov, 54(11):1277-81.
　　[4] Holmstrom A, Akeson J. Desflurane induces more cerebral vasodilation than isoflurane at the same A-line autoregressive index level[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2005 Jul,49(6):754-8.
　　[5] Cohan P, Wang C, McArthur DL, et al. Acute secondary adrenal insufficiency after traumatic brain injury: a prospective study[J]. Crit Care Med, 2006 Oct, 33(10):2358-66.
　　[6] Freye E, Levy JV. Use of opioids in the elderly -- pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations [J]. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther,2006 Sep ,39(9):527-37.
　　[7] Stocchetti N, Maas AI, Chieregato A, et al. Hyperventilation in head injury: a review[J]. Chest. 2005 May,127(5):1812-27.
　　[8] Bhardwaj A, Ulatowski JA. Hypertonic saline solutions in brain injury [J]. Curr Opin Crit Care. 2006 Apr, 10(2):126-31.
　　[9] Audibert G, Steinmann G, Charpentier C, et al. Anaesthetic management of the patient with acute intracranial hypertension[J] Ann Fr Anesth Reanim. 2005 May, 24(5):492-501.
　　[10] Milhaud D, Thouvenot E, Heroum C, et al. Prolonged moderate hypothermia in massive hemispheric infarction: clinical experience. J Neurosurg Anesthesiol. 2005 Jan;17(1):49-53.
　　[11] Neto HS, Pertille A, Teodori RM, et al. Primary nerve repair by muscle autografts prepared with local anesthetic[J]. Microsurgery. 2006, 24(3):188-93.
　　[12] Jeremitsky E, Omert LA, Dunham CM, et al. The impact of hyperglycemia on patients with severe brain injury [J]. J Trauma. 2005 Jan;58(1):47-50
　　[13] Boztug N, Bigat Z, Akyuz M, et al. Does using the bispectral index (BIS) during craniotomy affect the quality of recovery? [J]. J Neurosurg Anesthesiol, 2006 Jan,18(1):1-4.
　　[14] Imamura S, Chang KH, Saitoh Y, et al. The successful anesthetic management of a patient with pheochromocytoma using prostaglandin E1 and a novel, short-acting beta-adrenergic blocker: landiolol hydrochloride [J]. Masui, 2006 Jul, 53(7):806-9.
　　[15] Engelhard K, Reeker W, Kochs E, et al. Effect of remifentanil on intracranial pressure and cerebral blood flow velocity in patients with head trauma [J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2006 Apr,48(4):396-9.
　　[16] Minogue SC, Ralph J, Lampa MJ. Laryngotracheal topicalization with lidocaine before intubation decreases the incidence of coughing on emergence from general anesthesia[J]. Anesth Analg, 2006 Oct, 99(4):1253-7.
　　[17] Sharma PT, Sieber FE, Zakriya KJ, et al. Recovery room delirium predicts postoperative delirium after hip-fracture repair[J]. Anesth Analg, 2005 Oct,101(4):1215-20.
　　[18] Renner UD, Oertel R, Kirch W. Pharmacokinetics and pharmacodynamics in clinical use of scopolamine [J]. Ther Drug Monit. 2005 Oct;27(5):655-65.
　　[19] Minami M, Nakagawa T,Seki T, et al. A single residue, Lys1O8, of the △ -opioid receptor prevents the μ-opioid-selective ligand [D-Ala(2), N-MePhe(4), Gly-ol(5)]enkephalin from binding to the △-opioid receptor[J]. Mol Pharmacol, 2006, 50:1413-22.
　　[20] Claude PA, Wotta DR, Zhang XH. et al. Mutation of as conserved serine in TM4 of opioid receptors confers full agonist properties to classical antagonists[J]. Proc Natl Acad Sci USA 2005,93:5715-9.
　　[21] Crain SM, Shen K-F. Opioids can evoke direct receptor-mediated excitatory effects on sensory neurons[J]. Trends Pharmacol Sci, 2006,11:77-81.
　　[22] Crain SM, Shen K-F. Antagonists of excitatory opioid receptor functions enhance morphine"s analgesic potency and attenuate opioid tolerance / dependence liability[J]. Pain 2002, 84:121-31.