危重症患者目标温度管理期营养支持的研究进展▲

曹闻亚 常 红 范琳琳 宿英英

(首都医科大学宣武医院神经内科，北京市 100053)

【提要】 目标温度管理对危重症患者具有维持血脑屏障稳定性、减轻脑水肿的神经保护作用。在临床实践中，危重症患者的营养支持问题尤为突出，但目前尚无公认的目标温度管理期营养支持的实施指南。本文从目标温度管理期危重症患者能量与代谢的特点，以及目标温度管理期营养支持现状、营养支持策略、营养支持相关并发症的预防和管理等方面进行综述，以期为临床实施危重症患者目标温度管理期营养支持提供参考依据。

目标温度管理(targeted temperature management，TTM)具有减轻脑水肿，改善神经功能的脑保护作用[1-3]，是各种病因导致脑损伤危重症救治的重要措施之一[4]。近年来，TTM期营养支持的重要作用逐渐被重视，合理的营养供给可促进机体自噬在应激状态下的修复，缩短患者ICU住院时间，改善患者预后[5-6]。为危重症患者TTM期选择最佳的营养支持策略，一直是临床医护人员关注的焦点问题。本文对危重症患者TTM期营养代谢的特点、TTM期营养支持的现状、营养支持策略、并发症预防管理等方面进行综述，以期为临床实施危重症TTM期营养支持提供参考依据。

TTM是指应用物理方法将患者体温降至目标水平，维持一段时间后缓慢恢复至基础体温的治疗过程[7]。TTM诱导的低温状态促使患者的营养代谢发生变化，机体呈现低代谢低分解状态。能量代谢随着核心温度降低逐步减慢，蛋白质吸收与代谢减缓[8-9]。低温状态下，胰岛素分泌受到抑制，内源性胰岛素分泌减少，外源性胰岛素抵抗增强，促使患者血糖变异性增加[10-14]。胰岛素与胰高血糖素水平紊乱，进一步加剧了儿茶酚胺刺激的肝糖原溶解和脂肪组织的脂肪分解[15]。细胞内转化异常，肾小管功能障碍，导致镁、钾、磷酸盐等电解质代谢紊乱[16]。

国内外对TTM期营养支持研究起步较晚。20世纪60—80年代，低温的脑保护作用被认为是源于机体代谢的抑制，低温治疗的降温幅度较大，且可持续较长时间，甚至有研究报告将患者降温至26 ℃[17-18]。1987年，Busto等[19]提出小幅度的降温即可起到有效的脑保护作用，其机制与减少兴奋性神经介质释放、维持血脑屏障等有关。随后大量研究证实，TTM期控制患者处于轻度低温(33 ℃～36 ℃)状态能获得最理想的治疗效果，并且达到控制并发症的目的，患者机体代谢不会被过低抑制[20-21]。自此，重症医学领域开始关注危重症患者TTM期营养支持的重要性。但有研究认为TTM期营养支持会增加机体代谢，抵消脑保护机制，因此患者在此阶段并不需要营养供给[17，22]。2015年加拿大急诊医师协会、加拿大重症监护协会、加拿大神经重症监护协会和加拿大重症监护试验小组在其联合发布的TTM实施指南中首次明确提出TTM期应给予营养支持[23]。2017年美国神经重症监护学会建议临床医务人员应全面评估TTM期患者疾病状态，考虑其新陈代谢状态变化，选择合适的营养支持治疗方式和营养制剂，满足患者机体需要[24]。但截至目前，国内外TTM相关指南或共识中有关治疗期间营养支持实施的内容较少且不够明确[23-28]。TTM期营养支持相关推荐意见只零星分布在个别营养指南中，难以起到全面指导治疗的作用，TTM期营养支持的临床实施仍存有争议，其效果存在明显异质性与不确定性[29-30]。

3.1 TTM期营养支持能量目标的估算 能量供应不足或者过剩均与危重症患者的并发症发生率和病死率密切相关，制订一个合理的营养支持能量目标对于危重症患者尤为重要，但TTM期营养支持最优能量目标的估算仍然是一个亟待解决的问题[29-30]。间接测热法是评估危重症患者静息能量消耗的金标准，但该评估方法需要特殊设备和专人管理，临床普及受限[31]。临床上多使用计算公式估算危重症患者的能量需求，但TTM期内患者的生理状态发生变化，由公式计算的能量与患者实际需求存在很大差异，故学者们展开有关TTM期能量需求计算公式修正系数的研究[32-33]。Saur等[8]使用间接测热法连续监测5例急性脑损伤危重症患者TTM期的能量需求变化，结果显示30.5 ℃～38.3 ℃核心体温区间内，能量需求与温度之间存在明确的线性相关性(P<0.001)，核心温度每下降1 ℃，机体会减少5.9%的能量需求，由此推算出危重症患者TTM期能量需求计算公式修正系数为0.75，这与Bardutzky等[34]对重症缺血性卒中患者TTM期能量需求及Dobak等[35]对脑出血患者TTM期能量需求的研究结果一致。但不同病种患者之间的TTM期能量需求也存在差异，例如Holzinger等[36]采用间接测热法对25例心脏骤停患者进行不同核心体温(33.0 ℃、34.5 ℃、36.0 ℃、36.8 ℃、37.6 ℃)的测量分析，结果显示此类患者TTM期能量需求计算公式修正系数为0.8。Oshima等[21]的研究也同样证实了上述观点。随着TTM在不同病种危重患者救治中的应用，有关TTM期能量需求的估算方法的研究也不断深入。

3.2 TTM期营养支持方式 众所周知，危重症患者存在极高的营养风险。有研究发现，满足TTM期危重症患者的营养需求有利于改善其预后，缩短ICU住院时间[30]。但危重症患者TTM期营养支持的最优方式目前尚未确定。常用的营养支持方式包括肠内营养和肠外营养。肠内营养更符合人体生理状态，可为危重症患者提供机体必需的营养底物，改善肠黏膜屏障及免疫功能，维持肠道微生态平衡，减少感染和细菌易位的发生[37]。国内外诸多指南均提示，当患者没有明确禁忌证时，应首选肠内营养[6，30]。然而，危重症患者TTM期肠内营养面临着巨大挑战。有研究报告TTM期患者消化系统并发症的发生率高达95.5%，如胃肠道蠕动减慢、排空延迟、吸收不良等[32，38]。Joo等[39]对在TTM期采用肠内或肠外营养支持的532例心脏骤停患者进行回顾性分析，发现肠内营养并未改善患者30 d生存率，临床获益小。上述观点与Dobak等[35]对脑出血患者TTM期营养支持及Ridley等[40]对颅脑损伤患者TTM期营养支持的研究结果一致。Williams等[41]对危重症患者TTM期肠内营养的安全性及耐受性进行观察性研究，发现核心体温为32 ℃～34 ℃时，患者的肠内营养不耐受率高达28%，19%的患者出现食物反流、呕吐，发生误吸的风险亦明显增加。研究表明危重症患者胃肠道功能障碍会随复温而好转，推荐TTM初期可启动低剂量肠内营养，复温后逐渐增加肠内营养剂量，但此方法仍未能解决TTM期肠内营养足量营养输送的问题[42]。针对这一状况，临床上常启动肠外营养确保患者的营养供应。肠外营养可使患者营养摄入快速达到能量目标。但有学者提出质疑，认为TTM期肠外营养可能会引起多种不良反应，包括肠外营养相关的感染、肝病、心血管毒性等[43-46]。值得注意的是，TTM期(<34.5 ℃)患者的胃消化功能受到明显抑制，但小肠消化吸收功能受到的影响较小，以胃管喂养为首选途径的肠内营养并不适用于TTM期患者，理论上幽门后喂养或可成为TTM期满足肠内营养能量供应的有效途径[30，42]。Oshima等[21]使用幽门后喂养途径对7例危重症患者进行TTM期肠内营养，结果显示喂养期间患者营养状况良好，无不良反应。目前，有关幽门后喂养应用于TTM期危重症患者的研究较少，其安全性及有效性尚需要大样本的研究验证。

3.3 TTM期营养支持的启动时机 危重症患者的营养风险越高，早期从营养支持治疗中获益越大,TTM期危重症患者同样如此[47]。Martin等[48]对203例危重症患者TTM期启动营养支持的效果进行了单中心回顾性研究，结果显示早期(入院后48 h内)获得营养支持的患者的神经预后明显优于较延迟(入院后48 h后)获得营养支持的患者(P<0.001)，体温<36 ℃时与36 ℃时启动营养支持在呼吸机相关性肺炎发生率、呕吐发生率和促动力药物使用频率方面的差异均无统计学意义(均P>0.05)。近年来，关于危重症患者TTM期肠内营养启动时机研究逐渐增多。Joo等[39]发现与在TTM 48 h后启动肠内营养的低体重(体质指数<18.5 kg/m2)危重患者比较，早期(TTM 48 h后)启动肠内营养的患者30 d生存率更高。但也有研究得出相反的结论，并提出对于休克尚未得到控制、血流动力学与组织灌注目标尚未达成的患者采用早期肠内营养仍需慎重[42]。Gutierrez等[49]对142例难治性心脏骤停患者开展回顾性研究，发现TTM期延迟肠内营养(TTM 48 h后)患者出院时的神经功能状态较早期肠内营养(TTM 48 h内)患者更好。目前，关于TTM期肠外营养启动时机仍未有定论。以往相关研究考虑到患者能量摄入不足的不良影响，常建议将肠外营养作为能量供给的补充方式[30]。但近期多项大型研究结果表明，将肠外营养启动时间推迟至住院1周后，可降低危重症患者感染的发生率[50-51]。

有研究报告，在核心体温稳定至32 ℃～34 ℃后的24～48 h内，危重症患者的呕吐及食物反流发生率最高[41]。临床护理人员应密切监测患者的胃残余量，建议将胃残余量范围设置为4～6 h共250～500 mL，以优化危重症患者肠内营养的输入效果，减少患者误吸的发生[41，52]。TTM期危重症患者的血糖变异性增高，营养支持时可使用外源性胰岛素控制血糖水平，同时密切监测血糖，将血糖维持在6～10 mmol/L[24]。针对TTM期须启用肠外营养的患者，建议首选上肢位置的外周中长血管进行静脉输注，并强调护理人员手部消毒等院感预防措施的落实[53-54]。

营养支持在危重症患者TTM期起着重要作用，对促进患者机体快速康复、降低患者病死率及并发症发生率至关重要。TTM作为一项新兴的治疗方法，其临床实践仍有许多亟待解决的问题。目前，对于危重症患者TTM期营养支持方式、使用时机、最优途径等尚无定论。随着现代低温治疗技术的推广和应用，不同病种患者TTM期营养支持策略研究将会成为下一步的研究方向。今后可结合人口学特征和不同病种的临床特征，开展大样本、多中心的临床研究，探索科学合理的TTM期营养支持实施流程，进一步改善患者预后。