肿瘤特殊医学用途配方食品及其相关营养研究进展

陈 瑶 袁松梅 曹 平 刘学聪 李 威

(1. 澳优乳业〔中国〕有限公司，湖南 长沙 410200；
2. 澳优食品与营养研究院，湖南 长沙 410200)

2016年中国癌症新发病例数和死亡人数高于往年，癌症新发病例达406.4万例，死亡达241.35万例，预计未来10年还会持续增加[1]。营养不良是肿瘤患者的常见死因之一。据调查[2]，肿瘤患者的营养支持率普遍偏低，69%的患者未获得任何营养支持，中度和重度营养不良患者的比例达到了58%。

肿瘤特殊医学用途配方食品(肿瘤特医食品)，是专为肿瘤患者群体设计，可作为单一营养来源、能够满足肿瘤患者营养需求，且适合肿瘤患者代谢特点的特殊医学用途食品[3]。肿瘤特医食品能够为营养不良及处于营养风险的肿瘤患者提供精准的营养支持，对于提升治疗效果、加速患者康复、延长患者生存期有着至关重要的作用。

在人口老龄化进程加快、下游需求不断扩大等因素驱动下，未来几年肿瘤特医食品的市场规模将持续增长。研究拟对肿瘤特医食品的开发及相关营养分析进行综述，以期为肿瘤患者的营养支持提供新的方向，并为肿瘤特医食品的开发提供依据。

1.1 特殊医学用途配方食品政策法规背景

特殊医学用途配方食品(特医食品)是一种为疾病或特殊医学状况人群专门加工配制而成的一类配方食品[3]。特殊医学用途配方食品在国外已有较长的使用历史，许多国家都针对性地制定了特殊医学用途配方食品的标准和法规。美国在1988年提出了医用食品的定义，欧盟在1989年将特殊医学用途配方食品列入了特殊膳食类别管理[4]。

中国特殊医学用途配方食品发展较晚，2016年发布的《特殊医学用途配方食品注册管理办法》，规定特医食品须通过注册审核后方可上市销售，并明确了注册程序和技术要求。随后配套标准陆续发布，包括GB 25596—2010《食品安全国家标准 特殊医学用途婴儿配方食品通则》、GB 29922—2013《食品安全国家标准 特殊医学用途配方食品通则》、GB 29923—2013《食品安全国家标准 特殊医学用途配方食品良好生产规范》等，自此标志着中国特医食品市场正式走上规范化发展之路。

通过对比国内外的特医法规政策(表1)，可以发现中国特医食品监管强调事前事后全链条覆盖，在市场准入、监管范围方面相对于其他国家更为严格，有利于特医食品的规范管理。但严监管模式下势必会提高企业的准入门槛，新产品准入速度会相对较慢，迫使中国特医食品行业在基础研发、临床研究、生产、检测等方面加快升级[7]。

表1 国内外特医法规政策对比[5-6]

1.2 特殊医学用途配方食品获批进展

根据国家市场监督管理总局食品评估中心网站公布的数据(表2)，截至2022年12月21日，共计94个产品确认获批，其中包括41款婴儿特医食品、23款全营养配方食品、29款非全营养配方食品。国产特殊医学用途配方食品的获批数量高于国外。特定全营养配方食品由于涉及临床试验获批进展缓慢。

表2 中国特殊医学用途配方食品获批数量统计

2.1 肿瘤特殊医学用途配方食品的发展现状

在国外，肿瘤特医食品已被使用多年且临床效果良好。根据临床研究[8-9]报道，国外肿瘤特医食品常用的有Oral Impact、Supportan、Nutrison Liquid等，其应用于肿瘤患者营养治疗可显著降低体内炎症因子水平、有效改善患者的营养状况、减少并发症的发生。

中国肿瘤特医食品多年来处于空白，直至特医注册制实施的第6年即2022年7月，才有首个专为肿瘤患者研发的特殊医学用途肿瘤全营养配方食品(商品名称“速熠素”)获批。长期以来，肿瘤患者的临床营养支持以药字号肠内营养制剂、普通全营养特医配方为主，临床上常用的产品如安素、瑞素、瑞能、瑞代、能全力等[10-11]。但与专业的肿瘤特医食品产品相比，这些产品通常能量密度偏低，且缺乏免疫营养素，不能完全满足肿瘤病人的营养需求。此外，由于瘤种、病程及代谢特点等不同，肿瘤临床针对特医食品的需求也是多种多样。目前已有多家企业参与到了肿瘤特医食品的研发中，相信未来市场上会涌现出更多专业的肿瘤特医食品。

2.2 肿瘤特殊医学用途配方食品的开发

肿瘤特殊医学用途配方食品的开发建议重点考虑以下方面。① 确定目标群体的营养需求。肿瘤特医食品的配方设计应以肿瘤营养学和临床医学的研究结果为依据，可参考国际上公认的营养指南，以保证产品能量密度、三大营养素供能比以及维生素矿物质的设计值在科学合理的范围内。② 原料的选择。肿瘤患者需要充足的优质蛋白质，一般常用的有乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白等。脂肪方面，由于GB 29923—2013规定了肿瘤特医食品n-3脂肪酸供能比应为1%～6%[3]，所以一般会考虑添加鱼油、藻油等；
中链脂肪酸能够快速提供能量，也是一个不错的选择，但具体原料的选择还需根据目标人群的营养需求以及原料的特性等综合考量。③ 优化产品感官。产品感官直接影响患者的依从性，从而影响其使用效果，在保证产品营养充足性的同时，也要考虑患者的耐受程度、产品的适口性、气味等，必要时可考虑添加食品香精增加风味。④ 临床效果验证。肿瘤特医食品需开展临床试验以验证其临床效果，企业需要投入大量的时间和资金成本，本着风险可控和有效利用国家临床资源的原则，应严格遵循方案，与主要研究者等相关人员积极保持联系，时刻监督是否存在不合规的行为，及时采取措施，保障临床试验的高质量进行。

3.1 能量

许多营养不良的肿瘤患者常表现为高静息能量消耗和高分解代谢[12]。然而，肿瘤患者的能量需求受肿瘤负荷、肿瘤分期、病程长短以及患者体育活动时间等多因素影响，因此相互之间差异较大，很难预测或通过固定的公式计算某个肿瘤患者的实际能量消耗。由于研究有限，目前对于肿瘤患者能量代谢变化规律尚未统一共识。有研究[13-14]指出，肿瘤患者大多处于高代谢状态。食管癌、胃癌、胰腺癌、肺癌的静息能量消耗(REE)相比普通人高，而结直肠癌患者的REE变化不明显[15-17]。但也有研究[18]显示，来自不同癌症类型患者的REE或RQ(呼吸熵)之间存在统计学意义上的显著性差异。

根据欧洲临床营养和代谢学会(ESPEN)的建议，如果无法直接测量患者的总能量消耗，一般以104.5～125.4 kJ/(kg·d) 作为目标推荐量[19]。

3.2 蛋白质

肿瘤患者蛋白质代谢特点主要表现为分解代谢大于合成代谢。肿瘤相关糖蛋白的合成增强，而其他细胞相关蛋白的合成则受到抑制，从而导致患者发生骨骼肌降解、去脂组织进行性下降、低蛋白血症、内脏蛋白消耗等病理现象[20]。

增加蛋白质的摄入可促进肿瘤患者骨骼肌蛋白的合成代谢[21]。多数观点认为应给予肿瘤患者高质量的蛋白质补充，适当提高蛋白质含量也是利大于弊[19]。王淑安等[22]调查了蛋白质摄入水平对头颈肿瘤放化疗的影响，干预组在常规膳食基础上接受院内蛋白质补充方案，总蛋白质摄入量为1.5～2.0 g/(kg·d)，对照组采用常规膳食，蛋白质摄入量为1.0～1.2 g/(kg·d)，干预组患者的放射性黏膜损伤和营养指标获得了明显的改善。

GB 29923—2013规定，肿瘤病人用全营养配方食品的蛋白质不得低于0.8 g/100 kJ[3]。ESPEN推荐蛋白质摄入量应至少高于1 g/(kg·d)，如果条件允许，应增加至1.5 g/(kg·d)[19]。

3.3 脂肪与脂肪酸

最初发现肿瘤细胞表现为通过葡萄糖的无氧酵解方式提供能量，即“瓦博格”效应，由此为主引起了一系列的代谢改变。而最新研究[23-24]发现，恶性肿瘤生长增殖所需的脂肪酸主要来源于从头合成途径，脂肪酸的合成与代谢相关的重要酶类物质均在肿瘤组织中存在异常表达的现象。但目前对肿瘤病人脂肪代谢的了解有限，仍需要更多大样本和高质量的临床研究。

由于肿瘤患者的葡萄糖利用严重受损，脂质就成了其首选的代谢燃料。研究[25]发现高脂饮食可能会有助于维持患者的体重和生活质量，同时临床上建议实施高脂饮食时需对患者淋巴细胞计数进行监测。此外，肿瘤患者常表现为机体炎症状态，大量临床证据[26-28]表明，n-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFAs)与降低结肿瘤的风险相关，可能是通过抗氧化和减少炎症因子水平实现的，而n-6多不饱和脂肪酸(n-6 PUFAs)通常认为会刺激炎症的发生。Yang等[29]研究了n-3 PUFAs联合肠内肠外营养对胃癌患者康复情况的影响，结果显示，相较于对照组(无n-3 PUFAs，常规肠内联合肠外营养)，试验组的免疫参数、炎症指标、营养参数显著升高，且出现首次排便时间较早，术后并发症发生率(7%)也显著低于对照组(20%)。

ESPEN并未给出脂肪的推荐摄入量，但也指出n-3 PUFAs有益于减少肿瘤患者的炎症反应和免疫抑制[19]。GB 29923—2013规定肿瘤特医食品的n-3 PUFAs在配方中的供能比应为1%～6%[3]。

3.4 碳水化合物

研究[30-31]显示，肿瘤患者中糖尿病和空腹血糖调节受损的总发生率达27.9%，且年老的肿瘤患者更易发生糖代谢紊乱，其中胰腺癌、肠癌高血糖的发生率明显较高，并伴有糖耐量异常。因此，在设计肿瘤特殊医学用途配方时需注意适当提高脂肪与碳水化合物的供能比，以降低血糖负荷。

目前关于碳水化合物的推荐摄入以及碳水化合物和脂肪的最佳比例尚未有明确的定论。一般建议，如果不存在胰岛素抵抗，碳水化合物比例应为50%～60%，若存在胰岛素抵抗，碳水化合物供能应占总能量的40%或者更低[32]。

3.5 维生素及矿物质

维生素和矿物质对调节生理和生化过程等具有重要意义，而因营养摄入受限、消耗增加等因素，肿瘤患者发生维生素和矿物质摄入不足的风险大大增加，进而对预后造成不良影响[33-34]。研究[35-38]发现，肿瘤患者的维生素A、维生素B1、维生素B6、维生素B9、维生素B12、维生素C以及维生素D水平均显著低于正常人群。微量元素方面，肿瘤患者容易发生锌和硒的缺乏，特别在肺癌患者中血清的锌水平要显著低于健康人群[39-40]。

微量营养素应用于病人营养支持可获得较好的临床治疗效果[41]。有研究[42]显示，较低的血浆硒是不良临床结果最主要的预测因子，维生素 A 和维生素 E与治疗期间更多的并发症有关。Janna等[43]利用生物标志物浓度分析研究了结直肠癌患者服用B族维生素补充剂后的变化，结果显示维生素 B6含量与更好的生活质量、更少的疲劳有关。但一般来说，应尽量避免单一大剂量的维生素和矿物质的摄入。一项295 344人的前瞻性观察研究[44]发现，定期使用多种维生素与早期或局限性前列腺癌的风险无关，然而，过量补充多种维生素与前列腺癌的死亡率升高显著相关。

因不同病理分型、不同病程阶段等因素影响，肿瘤患者存在不同种类和不同程度的维生素缺乏，有必要根据病史、临床症状、膳食调查、营养监测等对患者进行个性化的补充[45]。

3.6 其他营养素

肿瘤患者本身或因肿瘤所引起的机体炎症状态，进而会导致代谢的改变以及免疫力下降。不少研究[46-47]显示谷氨酰胺、精氨酸、n-3 PUFAs等营养素有助于增强肿瘤患者的免疫力，一定程度上减少患者的不良反应。此外，文星等[48-50]研究显示β-羟基-β-甲基丁酸盐(HMB)有助于促进肿瘤患者的骨骼肌合成。特别针对老年结肠癌患者，HMB可以显著改善其术后总体生活质量和疲劳程度，降低患者总体炎症水平[51]。表3概述了近年来临床上使用其他营养素增强的肠内营养补充剂对肿瘤病人进行营养干预的临床试验，旨在为肿瘤病人特医食品的开发和临床营养治疗提供依据。

表3 其他营养素在肿瘤病人营养支持中的临床应用

目前中国肿瘤特殊医学用途食品尚处于起步阶段，肿瘤特医食品的研发与推广仍面临许多困难和挑战。首先，患者和医护人员对营养支持及肿瘤特医食品的认知度不高，加上特医食品尚未纳入医保及医院收费系统，使得产品的推广应用受到阻力。其次，中国在肿瘤人群方面积累的营养数据比较匮乏，产品研发也处于学习和模仿阶段，主要参考国外的数据和产品，还需要加强自身研发能力的建设。此外，目前的临床研究中对于胃肠道不良作用的描述还鲜有披露，营养在肿瘤患者治疗过程中发挥的具体作用仍缺乏高质量、大样本的随机对照试验进行证实，未来还需要更深入地探索不同营养素对不同类型肿瘤的临床效果的影响。

中国肿瘤患者群体庞大，开发出适合中国肿瘤群体营养特点的特医食品需求也愈发旺盛。相信随着国家相关政策的利好趋势，以及肿瘤营养学和食品工业技术的发展，会有越来越多的企业开始涉足肿瘤特医食品的开发，临床营养科室的建设也有望赢来新的增长。