结直肠上皮内瘤变及早期结直肠癌内镜治疗手术前后病理结果对比分析

史玉娟，王 静，徐 萍

(上海交通大学医学院附属松江医院(筹) 消化内科，上海 201600)

大肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，据相关数据表示，其发病率位居所有恶性肿瘤中第二位, 死亡率位居第三位。进展期结直肠癌患者即使手术切除，5年生存率仍不足10%，但早期结直肠恶性肿瘤患者预后较好，5年生存率超过90%[1]。可见结直肠癌癌前病变和早期癌早期诊断及早期治疗可明显降低结直肠癌的发病率和病死率，研究表明结直肠腺瘤性息肉或锯齿样病变为结直肠癌常见的癌前病变[2]。随着内镜技术的进展，内镜下黏膜切除术 (endoscopic mucosal resection, EMR) 和内镜黏膜下剥离术 (endoscopic submueosal dissection, ESD) 已成为结直肠癌癌前病变及早期结直肠癌的有效诊断及治疗方法。内镜治疗前需常规通过内镜术前活检病理诊断来评估病灶性质，与活检标本相比，EMR/ESD术后标本能更清晰观察到结直肠癌组织学表现，了解其病理改变及浸润程度, 从而提高结直肠癌癌前病变和早期结直肠癌的诊断准确率。临床工作中发现术前活检病理与EMR/ESD术后病理常存在一定差异，故本研究通过收集我院129例诊断高级别上皮内瘤变或早期结直肠癌患者的资料，回顾性观察和分析内镜切除术前、后的病理诊断情况，以探讨内镜下活检标本与内镜下切除标本的差异。

1.1病例收集 选取2016年1月至2020年12月于我院消化内镜中心确诊结直肠高级别上皮内瘤变或早期结直肠癌患者的EMR/ESD治疗术前术后的病例资料，纳入标准：①结肠镜活检病理为高级别上皮内瘤变或早期结直肠癌；
②结肠息肉EMR/ESD治疗术后病理为高级别上皮内瘤变或早期结直肠癌。排除标准：
①已经恶变成进展期癌；
②肿瘤侵犯粘膜下层，需追加手术；
③资料不完整。最终收集到病例共129例，男85例，女44例。所有患者年龄分布在29～85岁之间，平均年龄63.0岁，中位年龄64.0岁；
年龄≥60岁86例(66.7%)，<60岁43例(33.3%)。病灶平均大小(1.82±1.13) cm，≥3.0 cm有21例(16.3%)，<3.0 cm有108例(83.7%)。关于病灶形态，带蒂息肉有55例(42.6%)，广基息肉56例(43.4%)，侧向发育型息肉18例(14.0%)。129例病灶中位于升结肠的有17例，横结肠15例，降结肠7例，乙状结肠47例，直肠43例。

1.2病理诊断标准及结果判断 ①按照2000年世界卫生组织维也纳分类标准，根据细胞异型增生的程度和上皮细胞累及的深度将病理分为炎性/增生性息肉、低级别上皮内瘤变(low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN)，包括绒毛管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变、管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变、绒毛状腺瘤伴低级别上皮内瘤变)、高级别上皮内瘤变(high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN)、早期癌4个类型。由于术前活检组织标本太小，大部分无法完成浸润深度的评估，故对于EMR/ESD术后早期癌与术前活检病理不进行浸润深度的比较，若术前活检病理为癌即认定为符合。在本研究中，我们规定术后病理重于术前活检病理为活检轻判；
反之，术后病理轻于术前病理则为活检重判。②术前术后活检组织均为有经验的内镜医师严格按照指南对病变进行多点活检；
最终病理报告为2位消化肿瘤方向的专科病理医师阅片，且需副高以上医师审核后出具正式报告。

1.3病变形态分型 按照山田分型[3]标准将病变分为：
①带蒂息肉组；
② 广基息肉组；
③侧向发育组。

2.1不同部位病灶术前与术后活检病理一致率比较 17例升结肠病灶中，术前活检病理与EMR/ESD术后病理一致的病例数为3例，术前活检轻判的为14例。15例横结肠病灶中，术前活检病理与EMR/ESD术后病理一致的病例数为3例，术前活检轻判者12例。7例降结肠病灶中，术前活检轻判者6例，术前活检重判者1例(术前活检为管状腺瘤，低级别伴局灶高级别上皮内瘤变，术后病理为管状腺瘤，低级别上皮内瘤变)。47例乙状结肠病灶中，术前活检病理诊断与EMR/ESD术后病理诊断一致的病例数7例，术前活检轻判者38例，术前活检重判者2例(1例为管状腺瘤，低级别伴局灶黏膜内癌，术后病理为绒毛-管状腺瘤，低级别伴局灶高级别上皮内瘤变；
1例为管状腺瘤，低级别伴局灶高级别上皮内瘤变，术后病理为管状腺瘤，低级别上皮内瘤变)。43例直肠病灶中，术前活检病理与EMR/ESD术后病理一致的病例数为9例，术前活检轻判者33例，术前活检重判者1例(术前活检为管状腺瘤，低级别伴局灶高级别，术后病理为管状腺瘤，低级别上皮内瘤变)。直肠、横结肠病灶术前活检与术后病理一致率高于乙状结肠、升结肠及降结肠，但差异无统计学意义(P>0.05) ，见表1。

表1 129例结直肠早期癌及癌前病变内镜活检病理与EMR/ESD术后病理对比情况

2.2单因素分析 考虑到部分病灶因存在局部最重病灶较小或“一点癌”，而在术前活检时完全被活检钳钳除的情况，导致术前活检病理重于术后病理的情况，故本研究将术前活检病理分类为轻判与非轻判(包括病理一致和重判) 两个组进行对比分析。单因素Logistic回归分析结果表明: 带蒂形态的病灶术前活检轻判率增加，差异有统计学意义(P<0.05) ，行EMR术治疗的病灶术前活检轻判率增加，差异有统计学意义(P=0.007)，而对于不同病灶部位、病灶大小、性别、年龄的患者，差异无统计学意义(P>0.05) ，见表2。

表2 内镜治疗术前活检病理轻判影响因素分析[例(%) ]

在2000年的世界卫生组织肿瘤分类消化系统肿瘤遗传和病理学中提出早期结直肠癌指病变浸润深度局限于黏膜及黏膜下层的任意大小的结直肠上皮性肿瘤，而局限在大肠黏膜内的上皮性肿瘤称“高级别黏膜内肿瘤”[4]。目前消化道早癌及癌前病变的内镜下治疗在日本、韩国和欧洲已得到广泛应用，亦有较多国内研究证明了EMR/ESD是诊断及治疗早期结直肠癌及其癌前病变的有效方法[5-7]。

在临床工作中，常常发现诊断结直肠早期癌的患者结肠镜活检病理轻于内镜下治疗术后病理。本研究中结直肠病变结肠镜活检病理与内镜治疗术后病理符合率为20.2%，轻判率为79.8%，大部分为活检病理诊断为低级别上皮内瘤变患者术后病理级别升高，国内外文献报道EMR/ESD术后病理级别升高，尤其以低级别及高级别上皮内瘤变病理级别升高为主[8-10]，我们的分析与其一致。另外在本研究中亦发现这种活检轻判率增加的现象在带蒂息肉患者中更明显。

较多研究指出结肠息肉的形态和大小与恶变密切相关。Fong等[11]研究发现大于3 cm、粗蒂或带蒂的息肉具有更高恶变的可能性。何洁瑶等[12]研究发现带蒂的山田分型Ⅲ、Ⅳ型腺瘤性息肉较广基的Ⅰ、Ⅱ型更易发生高级别上皮内瘤变。罗来盛等[13]研究者的研究结果提示有蒂型息肉发生癌变的风险是其他形态息肉的7.96倍(P<0.01)，表面隆起型息肉发生癌变风险是其他形态息肉的3.26倍(P=0.025)，广基型息肉发生癌变的风险较其他形态息肉低(OR=0.11，P<0.01)。本研究结果提示与广基型及侧向发育型息肉相比带蒂息肉活检轻判率高些，差异有统计学意义，进一步证实病灶形态对于活检准确率的影响；
分析带蒂息肉活检轻判率增加的因素考虑与带蒂息肉易发生高级别上皮内瘤变，而带蒂息肉分为头部及颈部两部分，头部及颈部的组织学病理可存在明显差异有关。关于这方面差异，可通过多部位活检来提高带蒂息肉的活检一致率。当带蒂息肉内镜活检组织学病理级别较低时，需充分评估病灶情况，并结合内镜治疗术后整体标本病理情况来决定后续随访及诊治方案。

本研究结果显示术前术后病理总体符合率较低，考虑与本研究中选取的患者均为术前或术后病理确诊为高级别上皮内瘤变或黏膜内癌的患者有关，且患者均进行了内镜下治疗，排除了活检病理提示需要手术及内镜下治疗后需追加手术的患者。本研究的主要目的是分析早期结直肠癌内镜治疗术前病理轻判的相关因素，为提高活检准确率提供一些指导建议。分析结肠镜术前活检病理与EMR/ESD治疗术后病理不一致的原因可能包括: (1) 术前活检组织太小，仅取到病灶中的很小一部分，活检组织深度不够，不能做到充分评估不同形态息肉病变轻重程度后而轻易活检，导致病理医师无法全面精确地评估病灶性质及浸润深度，从而使得活检病理诊断偏向保守。本研究亦提示对于带蒂息肉的病灶活检病理的轻判率增加。(2) 病理界有关结直肠上皮内瘤变及早期结直肠癌的病理诊断的诊断标准存在一定差异[14]，不同病理诊断医师对于病灶性质评估及病灶脉管浸润情况等的评估也存在一定主观性及差异。有文献报道[15]，即使同一位病理医师在两次不同时间对于同一个活检标本进行诊断评估，其诊断结果亦存在差异。(3)恶性肿瘤性病变可破坏黏膜肌层不断向深处浸润，而结肠镜下组织活检的深度一般仅能达到黏膜肌层，对于病灶是否存在深处的浸润无法准确评估，使得镜下活检的病理诊断与EMR/ESD的病理诊断存在差异，这提示镜下活检是不准确的，对病变性质的判断不如 EMR/ESD 所切除的组织标本可靠。为提高镜下活检的准确性，尽量避免活检位置有偏差，除了活检时多点取材，亦可联合具有超声内镜及内镜染色技术的窄带成像放大内镜技术来识别严重病变的部位。同时，为更好的服务于患者，内镜医师、病理科医师以及外科医师应加强沟通，必要时开展交叉学科的病例讨论，共同总结经验教训，提高诊治水平，为患者制定更规范、更适合、更有效的诊治方案。

在本研究中，结肠镜术前组织活检病理诊断与 EMR/ESD 术后病理诊断符合率偏低, 主要体现在术后病理级别升高，这提示我们，对可疑的病变，尤其是带蒂息肉，不应仅局限于镜下活检或随访，而应更积极地选择镜下治疗。EMR/ESD所切除的组织不仅可显示病变是否浸润黏膜下及浸润的程度，更可很好的反映病变的整体情况，故其病理结果更准确；
总体来说，内镜下切除不仅是治疗结直肠上皮内瘤变的主要手段，更是明确组织学诊断的一个重要方法。对于诊断结直肠癌前病变或早期结直肠癌的患者，可根据情况，必要时结合窄带成像放大内镜技术，来选择 EMR/ESD 手术，并结合术后标本病理诊断情况来决定是否需要后续治疗及内镜随访时间。本研究对于提高结肠镜检查诊断早期结直肠癌的敏感度和特异度具有一定的提示意义，但由于存在回顾性研究的样本选择偏倚及主观因素的影响，其结论需要我们后续更大样本量及前瞻性研究加以证实。