利福布汀在获得性免疫缺陷综合征患者中引起的,前房积脓型葡萄膜炎△

何太雯 卢洪洲 杨娅玲 陈利荣 张仁芳 江睿

(1.上海市公共卫生临床中心眼科 上海 201508；

2.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031）

利福布汀是新型利福霉素类药物中最具代表性的药物，对结核分枝杆菌复合群(tuberculous mycobacteria complex, MTC)和非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)均有一定抗菌作用[1]，是抗NTM的一线药物。在人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)携带者/获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)合并MTC或NTM感染患者中，应用利福布汀较利福平有更大的优越性[2]，故其在临床上应用日趋广泛。因利福布汀的广泛应用，其对眼部的副作用—利福布汀相关性葡萄膜炎渐被认识，但国内外报道不多，尤其是前房积脓型葡萄膜炎。本文回顾总结了一组以前房积脓为主要表现的利福布汀相关性葡萄膜炎的AIDS患者临床资料，旨在对该病的早期诊断和治疗提供参考。

1.1 资料 回顾性系列病例研究。收集2013～2019年在上海市公共卫生临床中心眼科就诊的14例(24眼)经感染免疫科确诊为AIDS合并MTC或NTM感染者应用利福布汀的患者眼部表现。14例患者中，男性13例(92.86%)、女性1例(7.14%)；
年龄24～78岁，平均(42.50±14.29)岁；
体重为44～73 kg， 平均( 54.21±9.07)kg。

1.2 方法 14例患者均行HIV抗体、CD4+T淋巴细胞计数、梅毒血清学、抗核抗体、弓形体抗体检测，12例行HIV病毒载量检测，10例行巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)病毒载量检测。14例患者均常规检查视力、眼压、眼前节照相、眼底照相、眼部B超。1例(1眼)行房水细菌、真菌培养，2例(2眼)行房水二代测序检测。

HIV感染诊断标准：经上海市疾病预防控制中心确诊试验检测确诊。利福布汀相关性葡萄膜炎诊断标准：应用利福布汀史；
程度不一的急性前葡萄膜炎或全葡萄膜炎的临床表现；
排除其他病原体感染或免疫系统疾病。

2.1 全身情况 14例MTC和NTM感染的患者均为AIDS患者。AIDS患者CD4+T淋巴细胞计数为(91.07±59.36)个／µL。确诊MTC感染2例，确诊NTM感染7例，疑似MTC感染2例，疑似NTM感染3例。14例患者均应用利福布汀。既往梅毒螺旋体感染者2例，CMV感染2例。1例合并隐球菌性脑膜炎，1例合并淋巴瘤。

2.2 眼部症状和体征 患者均有单眼或双眼(同时或先后)急性发作眼红、眼痛、畏光、视力明显下降。初诊视力为手动/眼前者8眼，指数/眼前者12眼，0.06者2眼，0.15者2眼。24眼前节均有大量角膜后沉积物，前房纤维素性渗出，前房积脓1～2 mm，虹膜后粘连(图1)。眼底无法窥及。B超示玻璃体大量团状强回声影。1例(1眼)房水细菌、真菌培养阴性，2例(2眼)行房水高通量仅检测出少量细环病毒。

图1 眼前节照片 结膜充血，睫状充血，前房积脓，虹膜后粘连。

2.3 利福布汀应用情况 14例患者均给予利福布汀治疗NTM或MTC。每日服用利福布汀150 mg 6例，服用利福布汀300 mg 6例，服用利福布汀450 mg 2例。服用利福布汀至眼部发病时间为1.3～10.5个月，平均为(4.21±3.05)个月。

2.4 治疗和转归 所有患者住院期间均给予妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼2 h 1次，妥布霉素地塞米松眼膏涂眼每晚1次，托吡卡胺滴眼液滴眼每天4次，阿托品眼用凝胶涂眼每天1次局部治疗，并根据病情缓解程度渐减量。2例行结膜下注射利多卡因 2 mg+地塞米松2 mg+庆大霉素2万单位1次。1例全身应用甲泼尼龙40 mg 3 d。24眼症状和体征均迅速减轻(图2为同一患者治疗初期和治疗后期表现，图3为同一患者治疗前、治疗初期表现)。随访2～24个月，平均随访(10.69±8.91)个月。8眼葡萄膜炎复发，仍表现为前房积脓性葡萄膜炎。给予妥布霉素地塞米滴眼液、妥布霉素地塞米眼膏、托吡卡胺滴眼液、阿托品眼用凝胶局部治疗后症状、体征均明显减轻。4眼2年后发生晶状体全白性白内障，1眼在葡萄膜炎复发时发生视网膜脱离。14例葡萄膜炎患者临床资料见表1。

表1 14例葡萄膜炎患者临床资料

图2 同一患者治疗初期和治疗后期表现 A.治疗初期：结膜充血，瞳孔药物性散大，角膜后沉积物，前房积脓；
B.治疗后期：结膜充血减轻，角膜透明，前房积脓消失。

图3 同一患者治疗前、治疗初期表现 A.治疗前：结膜充血，睫状充血，角膜后沉积物，前房积脓，虹膜后粘连；
B.治疗初期：结膜充血，睫状充血，角膜后沉积物，瞳孔药物性散大，前房积脓减少。

随着HIV/AIDS患者的日益增多，实验技术与诊断技术的不断提高，分枝杆菌特别是NTM的检出率逐渐增多。在欧美国家AIDS患者的NTM患病率可高达25%～50%[3]。利福布汀作为HIV/AIDS合并NTM和多重耐药结核病的治疗药物，临床应用日趋广泛。

利福布汀是利福霉素衍生物，具有广谱抗菌活性。其作用机制是与微生物的DNA依赖性RNA多聚酶β亚基形成稳定结合，抑制该酶活性，从而抑制细菌RNA的合成[4]。临床应用利福布汀，疗程时间长，不良反应相应增多，利福布汀相关性葡萄膜炎从而逐渐被认识。

Siegal等[5]在1990年报道了2例应用利福布汀1 800 mg和1 200 mg的AIDS患者，分别在14周和16周出现葡萄膜炎表现，在给予对症治疗并停用利福布汀后，葡萄膜炎好转吸收，3次重复给予利福布汀后葡萄膜炎再次出现。随后，Shafran等[6]的前瞻性多中心的随机研究显示，在59例应用利福布汀(600 mg)、克拉霉素、乙胺丁醇的AIDS患者中，23例发生葡萄膜炎，而在60例应用利福平、乙胺丁醇、环丙沙星、氯法齐明的AIDS患者中未发现葡萄膜炎。所以，我们认为利福布汀是引起葡萄膜炎的关键因素，但明确的机制还未可知。此类葡萄膜炎多数在HIV/AIDS患者中出现，但Bhagat等[7]和Olesen等[8]在HIV感染阴性应用利福布汀的患者中也报道了此病，由此可排除葡萄膜炎是由HIV病毒直接导致的。一些研究者[9]认为，葡萄膜炎是药物或其代谢产物的毒性作用的结果，或与被杀死的分枝杆菌引起的过敏反应有关，但Karbassi等[10]和Frank等[11]发现，在没有明确分支杆菌感染预防应用利福布汀时，也可发生葡萄膜炎，且房水没有检测出病原体。本文1例(1眼)房水细菌、真菌培养阴性，2例(2眼)房水二代测序检测仅检出少许细环病毒，所以葡萄膜炎的病因暂不考虑分支杆菌感染引起。也有假说认为利福布汀可能导致自身免疫性异常从而诱发眼部炎症[12-13]。

AIDS患者易合并梅毒、CMV、弓形体、隐球菌、结核和NTM等感染。本文14例患者除合并MTC或NTC感染，排除梅毒、CMV、弓形体活动性感染，仅1例合并隐球菌感染。

CMV性视网膜炎是常见的AIDS患者眼部机会感染，尤其CD4+T淋巴细胞计数<50个／µL时易发生，主要表现为视网膜黄白色坏死病灶，边缘呈颗粒状，可伴广泛出血，但患者因免疫力低下，眼前节、玻璃体无反应或反应轻微。弓形体眼病的一般表现为伴有色素增殖的视网膜瘢痕边缘的局部坏死性肉芽肿性视网膜脉络膜炎，可有出血、玻璃体炎，可通过抗弓形体IgM、IgG或聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)检测病原体以明确诊断[14]。免疫恢复性葡萄膜炎(IRU)也可能出现前房积脓性葡萄膜炎，还包括黄斑水肿、黄斑前膜、白内障、霜样血管炎等，目前IRU仍没有明确的诊断标准，但必须满足以下5个条件：①AIDS患者；
②已开始ART治疗；
③免疫重建开始，CD4+T淋巴细胞计数>100个／µL 2个月；
④既往有CMV性视网膜炎史，目前处于非活动期；
⑤出现的眼内炎症不能用药物毒性或其他机会性感染解释[15]。在现有的文献中认为IRU很少在非CMV性视网膜炎中发生，认为IRU可能与CMV抗原或低水平的CMV病毒复制有关[15]。MTC或NTM引起的IRU目前暂无报道，本文收集的初始几例患者曾被怀疑为MTC或NTM引起的免疫重建炎性综合征的眼部表现。MTC或NTM免疫重建炎性综合征需要在以后的临床工作中进一步观察、研究。诊断利福布汀相关性葡萄膜炎需首先排除感染性疾病，尤其前房积脓时应首先排除眼内炎。

利福布汀相关性葡萄膜炎临床表现有眼红、畏光、眼部不适、视力下降等，眼部检查可见角膜后沉积物、前房炎症细胞，严重时可观察到前房纤维素渗出，甚至前房积脓，瞳孔对光反射迟钝，虹膜后粘连，晶状体表面可有色素沉着，玻璃体可见炎性细胞。少数报道[16]视网膜血管周围黄白色混浊斑片。本文总结的14例(24眼)均为前房积脓性葡萄膜炎，眼前节均有大量角膜后沉积物，前房纤维素性渗出，前房积脓1～2 mm，虹膜后粘连，眼底无法窥及，故无法发现视网膜是否有病变。

Bruce等[9]报道了7例应用利福布汀(300～600 mg/d)联合克拉霉素的AIDS患者发生葡萄膜炎，其中5例为前房积脓性葡萄膜炎。国外报道的利福布汀相关性葡萄膜炎的患者服用剂量不少于300 mg，但本文中6例仅给予利福布汀150 mg仍发生了葡萄膜炎，也许与国人体重低所需药物剂量低有关。Shafran等[17]也报道了葡萄膜炎与体重有相关性，体重越小，越容易发生葡萄膜炎。Alice等[18]认为葡萄膜炎更容易发生在体重下降的患者身上，最可能的原因是每公斤剂量的相应增加。我们可以认为低体重是发生葡萄膜炎的危险因素。

利福布汀与具有酶抑制作用的药物合用时，其本身代谢也要受影响，如与氟康唑合用，其血药峰浓度和AUC均增大，血药清除率降低。利福布汀与克拉霉素的作用具有双向性，前者可加速后者的代谢进程，而后者可延缓前者的代谢进程。有人推测，与克拉霉素或氟康唑同时治疗可能会增加药物相互作用而导致葡萄膜炎的风险升高[19]。Charles等[20]指出，当利福布汀以450 mg/d的剂量与大环内酯(特别是克拉霉素)联合使用时，葡萄膜炎的发病率显著升高，建议在与克拉霉素合用时，利福布汀的剂量不超过300 mg/d。本文患者与阿奇霉素、氟康唑合用多，6例患者仅利福布汀150 mg/d也发生了葡萄膜炎。故即使低剂量的利福布汀也应注意可能的眼部副作用。

发生利福布汀相关性葡萄膜炎后停用利福布汀，局部给予类固醇滴眼液和扩瞳剂滴眼液就可取得良好的效果，开始类固醇治疗的24 h内即可明显改善。在本文14例患者中，早期对此类疾病认识不足，没有及时停用利福布汀，故8眼葡萄膜炎复发。

随着AIDS患者寿命的延长，MTC和NTM发病率也相应增高，利福布汀可能得到更广泛的应用。因此，医师应该重视这种潜在的并发症。认识此病，可以避免前房穿刺、玻璃体注药、玻璃体切除术等有创操作。所有患有急性前房积脓性葡萄膜炎的患者都需进行详细的检查，仔细询问病史，确认是否服用利福布汀。若有服用此药病史，最初治疗可以给予类固醇滴眼液、扩瞳剂滴眼液局部强化治疗，但一定要密切随访，若葡萄膜炎复发，应考虑停用利福布汀。