曲妥珠单抗联合化疗对人表皮生长因子受体,-2阳性转移性,乳腺癌患者免疫功能及肿瘤标志物水平的影响

叶惠兰

（射阳县人民医院肿瘤科，江苏 盐城 224300）

人表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性乳腺癌为一种具有特殊生物学行为的乳腺癌，相较于其他乳腺癌，该类型乳腺癌恶性程度更高，复发和转移率也更高，患者预后较差。现阶段，化疗为治疗HER-2阳性乳腺癌的首选方式，通过多西他赛化疗可有效将肿瘤细胞杀灭，控制患者疾病进展，但单纯化疗效果不明显[1]。分子靶向药物可直接作用于癌细胞的某些位点，其中曲妥珠单抗作为一种靶向药物，通过与肿瘤细胞上的HER-2蛋白特异性结合，阻断HER-2表达，从而抑制HER-2阳性乳腺癌患者体内肿瘤细胞的增殖，具有靶向性好、耐受性好等优势[2]。基于此，本研究旨在探讨曲妥珠单抗联合化疗治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的临床效果，现报道如下。

1.1 一般资料 按照随机数字表法将射阳县人民医院2019年1月至2022年5月收治的66例HER-2阳性转移性乳腺癌患者分为两组，各33例。参照组患者年龄40～70岁，平均（55.00±6.50）岁；
病程1～6年，平均（3.50±0.43）年。试验组患者年龄41～69岁，平均（55.00±6.45）岁；
病程2～5年，平均（3.50±0.40）年。比较两组患者年龄、病程等一般资料，差异无统计学意义（P＞0.05），组间可比。纳入标准：TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期者；
符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017年版）》[3]中的相关诊断标准，且经穿刺活检为HER-2阳性者；
有化疗、分子靶向治疗指征者等。排除标准：自身免疫性疾病者；
预计生存期＜6个月者；
合并重要脏器病变者；
内分泌疾病者；
有化疗史者等。本研究经射阳县人民医院医学伦理委员会批准实施，所有HER-2阳性转移性乳腺癌患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予参照组患者多西他赛注射液（辰欣药业股份有限公司，国药准字H20093647，规格：0.5 mL∶20 mg）75 mg/m2静脉滴注，治疗第1天给药， 1次/3周，持续3周为1个疗程。给予试验组患者曲妥珠单抗联合化疗：化疗方案同于参照组，并给予患者注射用曲妥珠单抗[Genentech Inc.，注册证号J20180073，规格：440 mg（20 mL） / 瓶]静脉滴注，治疗第1天给药，首次剂量为4 mg/kg体质量，之后2 mg/kg体质量，1次/周，3周为1个疗程。两组患者均治疗6个疗程后随访4周。

1.3 观察指标 ①治疗后判定临床疗效，包括完全缓解：HER-2阳性转移性乳腺癌患者病灶完全消失且维持≥ 4周；
部分缓解：HER-2阳性转移性乳腺癌患者目标病灶基线长径之和减少≥ 30%，且维持≥ 4周；
疾病稳定：HER-2阳性转移性乳腺癌患者目标病灶基线长径之和减少＜30%，或者病灶基线长径之和增大＜20%；
疾病进展：HER-2阳性转移性乳腺癌患者目标病灶基线长径之和增大20%及以上，或者出现新病灶[4]。计算两组患者临床总有效率，总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②抽取患者静脉血5 mL置于离心管中，离心取血清（3000 r/min，10 min），采用酶联免疫吸附法检测血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原153（CA153）、组织多肽特异性抗原（TPS）水平。③采血方法同②，应用流式细胞仪（美国贝克曼公司，型号：CytoFLEX）检测外周血CD3+、CD4+、CD8+百分比。④采血、血清制备、指标检测方法同②，对血清白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平进行检测。⑤分别记录参照组和试验组患者白细胞计数降低、肝损害、骨髓抑制、恶心呕吐等发生情况，以评估两种方式治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的安全性。

1.4 统计学方法 通过SPSS 22.0统计学软件对本研究数据进行计算处理，计数资料以[ 例(%)]表示，采用χ2检验；
本研究计量资料经S-W法检验均符合正态分布，以(±s)表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学 意义。

2.1 两组患者临床疗效比较 两组间临床总有效率比较，试验组更高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者血清肿瘤标志物水平比较 较治疗前，治疗后两组患者肿瘤标志物水平均显著降低，且组间比较，试验组更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血清肿瘤标志物水平比较( ±s)

表2 两组患者血清肿瘤标志物水平比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。CEA：癌胚抗原；
CA153：糖类抗原153；
TPS：组织多肽特异性抗原。

组别 例数 CEA(µg/L) CA153(U/mL) TPS(µg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后参照组 33 55.28±6.55 9.83±0.87* 52.11±10.23 24.50±5.21* 24.12±2.80 19.21±3.40*试验组 33 55.32±6.61 5.59±0.72* 53.02±10.92 9.72±1.02* 25.01±2.76 13.89±3.22*t值 0.025 21.568 0.349 15.993 1.300 6.526 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组患者T细胞亚群比较 治疗后两组患者外周血CD3+、CD4+百分比均较治疗前显著降低，而试验组上述指标显著高于参照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；
两组患者外周血CD8+百分比组内与组间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表3 两组患者T细胞亚群比较(%， ±s)

表3 两组患者T细胞亚群比较(%， ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。

组别 例数 CD3+ CD4+ CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后参照组 33 62.31±5.62 52.91±5.45* 31.20±4.94 23.12±5.02* 29.42±5.96 28.92±6.12试验组 33 61.98±5.65 56.21±5.52* 31.23±4.92 26.88±4.87* 29.45±5.94 29.09±6.15 t值 0.238 2.444 0.025 3.088 0.020 0.113 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 两组患者炎症因子水平比较 治疗后两组患者炎症因子水平均显著低于治疗前，且组间比较，试验组更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者炎症因子水平比较( ±s)

表4 两组患者炎症因子水平比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。IL-6：白细胞介素-6；
IL-8：白细胞介素-8；
TNF-α：肿瘤坏死因子-α。

组别 例数 IL-6(ng/mL) IL-8(ng/mL) TNF-α(µg/mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后参照组 33 41.29±5.82 28.96±4.78* 3.63±0.26 2.35±0.38* 1.74±0.26 1.26±0.25*试验组 33 42.08±5.85 21.43±4.32* 3.65±0.27 1.61±0.35* 1.75±0.24 0.87±0.18*t值 0.550 6.714 0.307 8.228 0.162 7.273 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 两组患者不良反应发生情况比较 两组间不良反应总发生率比较（18.18%和27.27%），差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较[ 例(%)]

HER-2阳性乳腺癌与其他类型乳腺癌比较，恶性程度更高，预后更差，而该类患者若出现转移的情况，通常情况下无法进行手术切除，需采用化疗以尽可能地控制肿瘤生长。多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管双聚体装配成微管，抑制其解聚，可稳定微管状态，使细胞停滞在细胞周期的G2及M期，最终抑制癌细胞的有丝分裂与增殖，但部分患者会出现耐药、对化疗药物不敏感的问题，单纯进行化疗的效果不理想[5]。

曲妥珠单抗是靶向治疗HER-2阳性乳腺癌的单克隆抗体，主要作用于HER-2受体，通过阻断HER-2所介导的细胞增殖和细胞生存信号转导通路，消灭肿瘤细胞，缩小肿瘤体积，从而抑制血清肿瘤标志物的释放，对治疗HER-2阳性转移性乳腺癌具有特异性[6-7]。CEA是恶性肿瘤细胞膜的结构蛋白，可在乳腺癌组织中表达，并分泌于体液中，对于病情预测和疗效判定具有较高的临床价值；
CA153为乳腺癌重要的特异性标志物，多数乳腺癌患者机体内的血清CA153水平会明显升高；
TPS水平与乳腺癌组织恶性程度关系密切，肿瘤细胞增殖活跃期间其水平呈明显高表达。本研究两组临床疗效和肿瘤标志物检测结果显示，相较于参照组，治疗后试验组患者的血清CEA、CA153、TPS水平显著降低，临床总有效率显著升高，提示曲妥珠单抗联合多西他赛治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的效果更好，可显著改善患者肿瘤标志物水平。

乳腺癌患者普遍存在免疫抑制，T淋巴细胞是反映机体免疫系统活性的细胞，T细胞亚群水平降低提示免疫功能下降[8]。IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子水平升高会调节细胞间黏附作用，促进肿瘤的特异性抗原表达，同时促使肿瘤新生血管的生成，参与HER-2阳性转移性乳腺癌患者体内肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移[9]。本研究中统计学结果显示，治疗后试验组患者血清炎症因子水平低于参照组，外周血CD3+、CD4+百分比均显著高于参照组，组间不良反应总发生率比较（18.18%和27.27%），差异无统计学意义，表明结合曲妥珠单抗可减轻对患者的免疫损伤，减轻炎症反应，且不会明显增加药物不良反应。分析原因可能为，除乳腺癌患者自身存在免疫抑制外，化疗也可破坏机体的正常免疫细胞细胞，导致机体免疫力低下，而曲妥珠单抗产生的抗体依赖性细胞毒效应可促使HER-2阳性转移性乳腺癌患者体内免疫细胞聚集，从而杀死肿瘤细胞，对机体免疫功能进行改善，缓解体内炎症反应，且该药还具有高选择性、高效、低毒的特点，可以克服患者对化疗的耐受，安全性较好[10]。

综上，对于HER-2阳性转移性乳腺癌患者，应用曲妥珠单抗联合多西他赛可降低患者血清肿瘤标志物水平，抑制炎症反应，治疗效果更佳，且对机体免疫功能影响更小，药物安全性较高，值得临床推广及应用。