化生性胸腺瘤5例临床病理分析

谢树淮，出树强，陈玮姗，晋 龙，黄种心

化生性胸腺瘤(metaplastic thymoma, MT)是一种罕见的胸腺双相性肿瘤，具有特殊的病理形态学特征[1]。该病名称众多，同义词有肉瘤样间质型胸腺瘤[2]、低度恶性胸腺瘤、双相型胸腺瘤、低级别化生性癌[3]等。MT临床罕见，国内外报道约70余例[4]，多数为个案报道，临床和病理医师对该病认识不足。本文着重探讨MT的发病机制、临床病理学特征、诊断和鉴别诊断等，以提高临床和病理医师对该肿瘤的认识水平。

1.1 材料收集2010年1月～2022年3月福建医科大学附属第二医院、福建省立医院收治的5例MT标本，其中女性3例，男性2例；
年龄35～58岁，平均48岁；
肿瘤最大径3.2～9.0 cm。另收集5例患者的临床资料、影像学图像及随访。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，切片，HE染色。免疫组化采用EnVision法染色，DAB显色，苏木精复染。一抗Ki-67、CKpan、CK19、p40、p63、EMA、vimentin、CD20、CD5、CD117、TDT抗体，均购自福州迈新公司。FISH检测肿瘤YAP1与MAML2基因是否存在融合，探针试剂为YAP1/MAML2融合基因t(11；
11)，购自广州安必平公司。HE及免疫组化切片染色，均由两位高年资病理医师采用双盲法进行阅片。

2.1 临床特点本组5例MT患者中1例因胸痛1个月余就诊，另4例无明显不适。4例发生于前纵隔，CT检查肿物境界清晰，考虑为胸腺瘤，行全胸腺切除术；
另1例发生于甲状腺，彩超见钙化，考虑甲状腺癌可能，行肿物完整切除术。术后随访9～118个月，未见复发及转移(表1)。

表1 5例化生性胸腺瘤的临床资料

2.2 病理检查

2.2.1眼观 5例肿瘤呈结节状，圆形或椭圆形，边界清楚，其中2例可见包膜。肿瘤最大径3.2～9.0 cm，切面呈均质状、实性，灰白、灰黄色(图1)。

2.2.2镜检 肿瘤界限清晰，2例可见薄层纤维性包膜，镜下均显示双相性结构特点，由巢团状相互吻合的上皮细胞岛与束状排列的梭形细胞组成(图2)，两种成分部分相互移行，部分分界清楚(图3)。上皮细胞呈多角形或卵圆形，胞质较丰富、嗜酸性，细胞核圆形、卵圆形，核沟、核内包涵体易见，小核仁较明显，轻度异型性(图4)，核分裂象罕见，其中3例见巨核细胞。梭形细胞与纤维母细胞相似，细胞大小较一致，胞质较丰富、淡染，胞核长梭形或胖梭形，染色质细腻，可见小核仁，核分裂象罕见；
肿瘤背景中见少量淋巴细胞浸润，其中3例间质中见钙化小体(图5)。

2.3 免疫表型本组Ki-67增殖指数为3%～8%，其中上皮细胞：CKpan(图6)、CK19、p40(图7)、p63均呈弥漫强阳性；
EMA(图8)有3例呈中等阳性，2例呈弱阳性；
3例vimentin呈弱阳性。梭形细胞：vimentin均呈弥漫强阳性，EMA均呈弱阳性，4例CKpan和CK19呈局灶弱阳性，p40、p63均呈阴性。上皮细胞和梭形细胞CD20、CD5、CD117、TDT均阴性。肿瘤背景淋巴细胞CD5和CD20部分呈阳性，TDT呈阴性。

①②③④⑤⑥⑦⑧

2.4 FISH检测本组5例患者行FISH检测，有4例出现YAP1-MAML2基因融合。

MT于1997年由Suster等[2]首次报道，并命名为“肉瘤样间质型胸腺瘤”。WHO(2004)胸腺肿瘤分类[5]将其更名为MT，由于其生物学行为尚不明确，因此将ICD-O编码设置为/1。但随着研究的深入，Yoneda等[3]发现1例MT患者于术后14个月复发，并于6年后死亡。同时，另有2例MT进展为肉瘤样癌的报道[6]。学者认为其具有低度恶性生物学行为，WHO(2015)胸腺肿瘤分类[7]将其ICD-O编码修改为/3。由于临床MT极少见，其发病机制经历了较长的研究过程。近年，Vivero等[8]分析8例MT患者发现其中6例有YAP1-MAML2基因融合。Zhao等[9]在MT研究中同样发现(13/17，76.5%)患者有YAP1-MAML2基因融合。YAP1-MAML2基因融合产生一种融合蛋白，通过TEAD1依赖的机制产生YAP1相关的转录信号，从而促进肿瘤细胞生长[10]。本组患者(4/5，80%)FISH检测有YAP1-MAML2基因融合，与文献报道相符；
其中有1例未检测出该基因改变，可能与该例蜡块保存年限过长相关，但不除外存在其他分子水平的改变。因此，YAP1-MAML2基因融合很有可能是MT的一种常见发病机制，由于病例数较少仍需进一步分析。

3.1 临床特点MT年龄分布广泛，多见于中年人，中位年龄约50岁，女性稍多见；
主要发生于前纵隔，纵隔外罕见报道。多数患者临床无症状，常为偶然发现，仅个别出现重症肌无力[11]。CT检查肿物呈圆形或类圆形界限清楚的实性肿块，但无特异性。本组5例患者中女性3例，平均发病年龄48岁，除1例因胸痛就诊，其余病例均为体检偶然发现。MT多发于纵隔，文献中仅报道1例发生于甲状腺[12]，该部位MT可能起源于甲状腺内残留的胸腺组织或第三鰓囊。本组例1发生于罕见的纵隔外甲状腺组织中，其发病年龄、症状等临床特点并无特殊。

3.2 组织学特点肿瘤界限清楚或有包膜，切面均匀、实性，质地中等，呈灰白、灰黄色。肿瘤最大径1.5～24.0 cm[13]。镜下肿瘤境界清楚，偶可侵犯周围组织，肿瘤显示典型双相分化特点，上皮细胞和梭形细胞交错分布并相互移行。上皮细胞呈巢团状分布并互相吻合，细胞呈多角形、卵圆形或胖梭形，胞质较丰富、嗜酸性，细胞核呈卵圆形，部分呈空泡状，核仁小而明显，或有核沟、核内包涵体，细胞异型性小或有轻度异型，通常无核分裂。梭形细胞呈温和、细长的纤维母细胞样，核分裂不活跃，呈短束状或车辐状排列，被少量疏松结缔组织和胶原纤维分隔。间质淋巴细胞较少，可见少量钙化灶。MT的两种成分在肿瘤的不同区域或不同病例之间变化较大，部分区域仅见上皮细胞，部分区域仅见梭形细胞。本组2例术中冷冻切片仅显示梭形细胞成分，而未见双相结构。因此，误诊为神经源性肿瘤和A型胸腺瘤。本组发生于甲状腺中的MT，其组织学形态并无特殊。

3.3 免疫表型MT呈双相分化，上皮岛通常CKpan、CK19、p40和p63均阳性，EMA呈不同程度阳性，vimentin阴性。梭形细胞通常vimentin、CKpan、EMA呈不同程度阳性，CK19、p40、p63均阴性。这两种成分CD5、CD20、CD117、CD34均阴性，肿瘤Ki-67增殖指数较低，通常<5%。间质淋巴细胞CD3、CD5、CD20等成熟B/T细胞标志物阳性，TDT阴性。MT两种成分中EMA及CKpan等上皮标志物均不同程度阳性，提示上皮细胞和梭形细胞均为肿瘤成分，而梭形细胞可能是由上皮-间质转化而来。本组患者免疫表型与文献报道基本相符。

3.4 鉴别诊断

3.4.1胸腺肉瘤样癌(癌肉瘤) 该肿瘤高度恶性，无包膜，边界不清，呈浸润性生长模式，镜下可见上皮样和梭形细胞区紧密混合，两种成分异型性均明显，核分裂象多见，常伴大片凝固性坏死。MT虽由上皮和梭形细胞两种成分组成，但肿瘤边界清楚，镜下肿瘤细胞异型性小，罕见核分裂象及坏死。因此，通过肉眼观察及镜下形态可区分两者。

3.4.2A型胸腺瘤 MT镜下由上皮岛及温和的梭形细胞组成的双相性结构，当MT以梭形细胞成分为主时易误诊为A型胸腺瘤。后者由梭形或卵圆形细胞组成的单相性结构，镜下呈分叶状生长模式，梭形细胞常形成囊腔样、腺样或菊形团等结构。免疫表型可鉴别两者，A型胸腺瘤梭形细胞通常CK和CD20强阳性，vimentin阴性，而MT则相反。

3.4.3AB型胸腺瘤 该肿瘤呈分叶状生长模式，镜下由淋巴细胞较少的A型胸腺瘤和富含淋巴细胞的B型胸腺瘤混合构成。免疫组化标记A型区梭形上皮细胞CK和CD20均阳性，B型区背景淋巴细胞TDT、CD99、CD1a均阳性，可资鉴别。

3.5 治疗与预后手术切除是MT的主要治疗手段[14]，多数学者认为MT经手术完整切除后预后较好，鲜有复发病例的报道[3]。有研究发现[15]MT预后与肿瘤的临床分期、手术切除的完整性等因素相关，其5年生存率根据Masaoka分期标准进行：Ⅰ期为88%，Ⅱ期为71%，Ⅲ期为45.3%，Ⅳ期为37.9%。本组患者Masaoka分期Ⅰ期3例，Ⅱ期2例，其中4例行胸腺完整切除术，另1例行甲状腺肿物完整切除术，术后未行其余辅助治疗，随访9～118个月，均未见复发及转移。