酚妥拉明联合重组人脑利钠肽治疗急性左心衰竭患者的疗效及对GRP78、PTX3和GDF-15的影响Δ

远 洋，孟 宇，韩 拓，张京苗，融劭民

(1.石家庄市急救中心第五中心站，石家庄 050000；

2.石家庄市急救中心急救医学部，石家庄 050000；

3.中国人民解放军陆军第八十二集团军医院急诊科，河北 保定071028)

急性左心衰竭主要指左心功能急性降低，心脏负荷增加，心脏输出量减少，导致肺水肿或组织灌注不足，甚至出现心源性休克，严重者死亡[1]。目前，临床治疗急性左心衰竭除了采用强心、利尿、扩张血管及镇静等常规治疗外，人们更多关注患者预后改善情况[2]。酚妥拉明属于短效α受体抑制剂，通过抑制α1受体减轻儿茶酚胺导致的缩血管作用，致使外周阻力降低，进而减少心脏后负荷；
同时，其能诱导交感神经释放去甲肾上腺素，发挥β受体效用，从而间接起到收缩心肌的作用[3]。近年来，针对心力衰竭发病机制中的神经体液因素，学者们主张通过抑制交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，减少内源性脑钠肽降解，改善心功能[4]。重组人脑钠肽是由基因技术合成而得的一种多肽类药物，可明显缓解急性心力衰竭的临床症状，其机制在于通过与脑利钠肽受体结合，拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统，发挥利尿、排钠和扩血管等作用，进而改善心力衰竭患者的血流动力学及心功能[5]。葡萄糖调节蛋白78(GRP78)是一种内质网应激标志物，其与心肌细胞凋亡及心力衰竭存在一定关联性[6]。五聚素3(PTX3)是一种急性时相反应蛋白，由血管内皮细胞、巨噬细胞组成，可参与心血管系统炎症反应[7]。生长分化因子15(GDF-15)属于转化生长因子β家族成员，在正常心肌细胞中GDF-15常不表达，而其高表达可能与心血管疾病密切相关[8]。本研究将酚妥拉明联合重组人脑利钠肽用于治疗急性左心衰竭患者，旨在观察其临床疗效，及对患者心功能与GRP78、PTX3和GDF-15的影响，现报告如下。

1.1 资料来源

选取2021年石家庄市急救中心第五中心站收治的急性左心衰竭患者130例。纳入标准：所有患者的诊断均与《2021 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[9]中的相关诊断标准相符合，纽约心脏病协会心功能分级为Ⅲ—Ⅳ级，左心室舒张末期内径≥60 mm，患者签署知情同意书。排除标准：并发高代谢病、血液系统疾病和恶性肿瘤者；
合并慢性阻塞性肺疾病、严重肺部感染和严重肝肾功能不全者；
合并先天性心脏病、重度瓣膜狭窄和心包疾病者；
存在严重血容量不足、消化道出血及心源性休克所致的血管扩张剂使用禁忌证者；
对本研究所用药物有禁忌证者。

采用随机数字表法将患者分为对照组(n=65例)与研究组(n=65例)。对照组患者中，男性35例，女性30例；
年龄52～68(58.34±2.25)岁；
糖尿病45例，高血压病37例。研究组患者中，男性38例，女性27例；
年龄50～68(58.24±2.36)岁；
糖尿病43例，高血压病40例。两组患者一般资料相似，具有可比性。本研究经伦理委员会批准。

1.2 方法

两组患者均予以镇静、吸氧、纠正电解质紊乱、控制心律失常，使用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和洋地黄类药物治疗。对照组患者在常规治疗的基础上予以甲磺酸酚妥拉明注射液(规格：1 mL∶ 10 mg)10～20 mg溶解于0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，给药期间控制静脉滴注速度为0.17～0.4 mg/min，同时监测患者血压，1日1～2次。研究组患者在对照组的基础上加用注射用重组人脑利钠肽(规格：0.5 mg/ 500 U/瓶)治疗 ，首先以1.5 μg/kg负荷剂量静脉冲击治疗，随后以0.007 5 μg/(kg·min)持续静脉泵入。两组患者持续治疗3 d。

1.3 观察指标

1.3.1 心功能指标：比较两组患者治疗前后心功能指标(左心室射血分数、心脏指数、左心室舒张末期内径和每搏输出量)水平，采用XARIO XG SSA-680型多普勒超声诊断仪(日本Toshiba公司)进行测定。

1.3.2 血清GRP78、PTX3和GDF-15水平：比较两组患者治疗前后血清GRP78、PTX3和GDF-15水平，采集患者晨起时空腹状态下肘静脉血(5 mL)，以3 000 r/min速率离心(离心半径10 cm)5 min，随后吸取上清液置于-20 ℃备检，采用酶联免疫吸附试验进行测定。

1.3.3 安全性：比较两组患者治疗期间恶心呕吐、心率增快和体位性低血压等不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准

显效：治疗3 d后，水肿、乏力、呼吸困难和肺部啰音等症状或体征基本恢复正常，心功能改善2级以上；
好转：治疗3 d后，水肿、乏力、呼吸困难和肺部啰音等症状或体征明显改善，心功能改善1级；
无效：治疗3 d后，体征、症状或心功能未见改善；
总有效率为显效率、好转率之和[7]。

1.5 统计学方法

2.1 两组患者临床治疗效果比较

研究组患者的治疗总有效率为96.92%(63/65)，显著高于对照组的87.69%(57/65)，差异有统计学意义(Z=3.900，P=0.048)，见表1。

表1 两组患者临床治疗效果比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后心功能指标水平比较

两组患者治疗前的左心室射血分数、心脏指数、每搏输出量和左心室舒张末期内径比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后的左心室射血分数、心脏指数和每搏输出量显著高于治疗前，且研究组患者显著高于对照组；
两组患者治疗后的左心室舒张末期内径显著低于治疗前，且研究组患者显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后左心室射血分数、心脏指数、每搏输出量和左心室舒张末期内径比较

2.3 两组患者GRP78、PTX3和GDF-15水平比较

两组患者治疗前的GRP78、PTX3和GDF-15水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后的GRP78、PTX3和GDF-15水平显著低于治疗前，且研究组患者显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后GRP78、PTX3和GDF-15水平比较

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

治疗期间，对照组患者发生心率增快1例，体位性低血压1例；
研究组患者发生恶心呕吐1例，心率增快2例，体位性低血压1例。对照组、研究组患者不良反应发生率比较(3.08%vs.6.15%)，差异无统计学意义(χ2=0.174，P=0.676)。

急性左心衰竭指心功能异常急性发作或加重，致使心肌收缩力显著降低及心脏负荷明显增加，心排出血量突然减少，肺循环压力骤增，导致肺循环充血，进而出现肺水肿、急性肺淤血[10]。急性左心衰竭患者发病时多出现烦躁、大汗、面色发白、强迫坐位、严重呼吸困难及咳粉红色泡沫痰等临床症状，其病因常为原发性心肌受损，或继发于心脏前后负荷增加，患者预后差，致死率较高[9]。临床治疗急性左心衰竭的原则主要为短时间内缓解疾病程度及改善症状，包括予以利尿、强心及扩张血管等药物。酚妥拉明是一种α受体抑制剂，可同时扩张小静脉和小动脉，降低心室射血、肺循环及体循环阻力，进而降低心肌耗氧量、减少室壁张力及提高心排血量[11]。本研究结果发现，对照组患者治疗总有效率为87.69%(57/65)，提示酚妥拉明治疗效果尚可，但仍有提升空间。此外，服用酚妥拉明时，患者较易发生体位性低血压，且长期使用可能产生耐药性，临床需特别注意。

近年来，随着临床对心力衰竭疾病研究的不断深入，脑钠肽系统在心力衰竭发生发展及治疗过程中的地位逐渐突显[12]。文献报道，脑钠肽可拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统、利尿、利钠及扩血管[13]。重组人脑利钠肽是一种新型抗心力衰竭药物，能加速入球小动脉扩张，抑制肾小管重吸收钠离子，促进尿液排泄，减少体循环阻力，减少心脏后负荷，还能促使平滑肌细胞扩张，拮抗交感神经与加压素，从而减少体循环血量，减少心脏前负荷，改善心功能[14]。本研究结果发现，研究组患者的治疗总有效率，左心室射血分数、心脏指数、每搏输出量及左心室舒张末期内径等心功能改善程度显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，且两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，表明联合应用酚妥拉明与重组人脑利钠肽可有效改善急性左心衰竭患者的心功能，且不会明显增加不良反应。分析其原因，重组人脑利钠肽与酚妥拉明治疗急性左心衰竭机制不同，联合应用可起到协同作用，提高治疗效果。

PTX3是反映慢性炎症反应的一种相关蛋白，属于长链五聚体蛋白，其作为基质损伤和间质炎症反应的敏感物质，能一定程度地预测潜在的心肌受损或心肌梗死[15]。GDF-15是机体氧化应激与炎症反应下生成的代谢产物，外周血中GDF-15水平在心肌再灌注或缺血损伤、心脏前后负荷增加及心肌梗死等病理生理状态下均有明显升高[16]。GRP78是内质网伴侣蛋白，当内质网应激时其表达水平明显升高[6]。孔文文等[17]的研究结果发现，心力衰竭恶病质大鼠内质网应激越高，其骨骼肌和心肌内蛋白质羟基化含量越高，且血清GRP78水平也越高。本研究结果显示，治疗后研究组患者的GRP78、PTX3和GDF-15水平较对照组降低更为明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示酚妥拉明联合重组人脑利钠肽可有效降低GRP78、PTX3和GDF-15水平，亦从侧面证实其临床治疗的有效性。分析其原因，重组人脑利钠肽能阻滞交感神经，降低心室率，增加心脏射血量[18]；
重组人脑利钠肽与受体结合后，可促进平滑肌细胞舒张，减少动脉压力，以此减少心脏后负荷[19]；
另外，重组人脑利钠肽拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统，调节血容量及血压，减少体循环阻力，进而增加心输血量[20]。

综上所述，酚妥拉明联合重组人脑利钠肽治疗急性左心衰竭的疗效和安全性均较高，可有效改善患者的心功能指标，降低GRP78、PTX3和GDF-15水平。但是，本研究中纳入的病例数有限且为单中心研究，可能导致研究结果普遍性有缺失，因此，后续应进一步纳入更多病例及研究中心，深入开展研究，以得到更为准确的结果。