缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病的影像学诊断现状及研究进展

李琳琳 王永德 李剑明

1 天津医科大学心血管病临床学院，泰达国际心血管病医院核医学科，天津300457；
2 天津医科大学心血管病临床学院，泰达国际心血管病医院心内科，天津 300457

心绞痛是心肌缺血最常见的临床症状，在全世界范围内，心绞痛患者多达1 亿余人。因心肌缺血接受冠状动脉造影（coronary angiography, CAG）的患者中，约70%无阻塞性冠状动脉疾病，这其中很大一部分属于缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（ischaemia with non-obstructive coronary arteries，INOCA）[1]。INOCA 的女性发病率约为47%（34%～65%），男性约为30%（14%～36%）[2-3]。本文对INOCA 的影像学诊断现状及研究进展进行综述，重点介绍INOCA 的临床现状与INOCA 相关的有创、无创影像学诊断方法及意义。

1.1 INOCA 的概念、分类和病因

研究者对INOCA 的探索已有半个多世纪，对其本质的认识逐渐加深。1967 年，Likoff 等[4]报道了一类具有典型心绞痛症状但CAG 未发现心外膜血管明显狭窄的疾病。2012 年，一项纳入11 223 例稳定性心绞痛患者、长达7.5年的随访研究结果显示，CAG 正常者和非阻塞性冠状动脉疾病患者主要的心脏不良事件的发生率和全因病死率显著高于无缺血性心脏病者的对照组[5]，此后该病受到广泛关注。2020 年，欧洲经皮心血管介入学会（EAPCI）联合欧洲心脏病学会（ESC）的专家共识[6]首次系统地阐述了INOCA 的定义、分类、诊断和治疗，这是首部关于INOCA 的专家共识，共识中对INOCA 的诊断包含3 个要素：（1）患者存在心肌缺血的症状和（或）体征；
（2）静息或负荷状态下具有心肌缺血的影像学或心电图表现；
（3）未见CAG 或冠状动脉CT成像（coronary CT angiography, CCTA）所显示的血流限制性狭窄（心外膜下任意一支冠状动脉内径狭窄≥50%或血流储备分数＜0.8）。非阻塞性胸痛被分成5 种亚型：微血管性心绞痛（microvascular angina，MVA）、血管痉挛性心绞痛、微血管性心绞痛+血管痉挛性心绞痛、非心源性胸痛、非血流受限性冠心病（弥漫性冠状动脉粥样硬化）[6]。

INOCA 患者心肌缺血的致病机制包括两方面，即冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction,CMD）和（或）心外膜冠状动脉痉挛（coronary artery spasm,CAS）。MVA 属于CMD，而微血管痉挛常归类于CMD，但并不能被直接观察到，通常在临床激发试验中若无CAS，但出现典型胸痛、慢血流或心电图出现缺血性改变等现象则归咎于微血管痉挛。

1.2 INOCA 与CMD

有研究结果表明，INOCA 患者中有59%～89%的心肌缺血症状由CMD 引起[2]。CMD 在2013 年欧洲心脏病学会的《稳定性冠状动脉疾病管理指南》[7]中被正式提出，被列为稳定性心绞痛的重要发病机制之一。CMD 的病因包括冠状动脉微血管功能异常或结构性异常，或者二者兼具。前者包括血管内皮一氧化氮产生、释放异常所致的内皮依赖性血管舒张障碍，以及血管平滑肌舒张功能异常所致的非内皮依赖性血管舒张障碍，或二者同时存在。后者主要表现为弥漫性细小动脉重构，通常由小动脉内向型重塑导致，随着血管壁增粗和管腔缩窄，毛细血管的密度降低（微血管稀疏），导致冠状动脉微血管阻力增加；
另外，由于微血管外心肌细胞和（或）间质的限制、挤压，造成微血管的扩张受限[8]。

1.3 INOCA 与CAS

CAS 是INOCA 的另一种主要病因，患者发作性的心外膜血管功能性异常收缩（缩窄程度＞90%）导致冠状动脉血流灌注减低、甚至中断。CAS 临床表现的异质性较大，从无症状心肌缺血到急性心肌梗死、致死性心律失常甚至心源性猝死均可出现。Montone 等[9]研究发现，冠状动脉无狭窄或接近正常但发生心肌梗死的患者中约30%由CAS 造成，相较于其他原因引起的心肌梗死，CAS 患者的预后更差。Beltrame 等[10]对124 例INOCA 患者进行冠状动脉内乙酰胆碱药物激发试验，发现约2/3 的患者存在CAS 或微血管冠状动脉痉挛，其中55%的痉挛发生在微血管，而微血管痉挛主要通过激发试验中的间接结果推测，即激发试验中心外膜血管无痉挛发生，但患者有典型的心肌缺血症状和（或）心肌缺血的客观证据。

2018 年，CorMicA 试验通过随机双盲法对151 例INOCA 患者进行药物分层治疗和随访，结果表明，针对CMD 的治疗可明显降低患者心绞痛症状的发生率、提高患者的生活质量[11]；
另有研究结果表明，INOCA 明确诊断后行针对性治疗能够改善患者的生活质量和远期预后[11-12]。因此，INOCA 精准治疗的前提是准确诊断，并通过无创和有创检查分析其发病机制，并针对不同的发病机制进行针对性治疗，以改善患者的症状、生活质量和预后。

2.1 症状学诊断INOCA

INOCA 是一种异质性疾病，患者的临床表现多样，其中部分表现与阻塞性冠状动脉疾病相似，可出现典型或不典型的心绞痛症状，部分患者也可表现为发作性呼吸困难、肩胛间疼痛、消化不良、恶心、极度疲劳、虚弱、呕吐和睡眠障碍等。不同类型的INOCA 患者表现出不同的胸痛特点，MVA 倾向于表现为部分符合典型心绞痛的特征，但持续时间可能延长，且与运动无明显关联；
CAS 的胸痛位置和持续时间具有典型心绞痛的特征，但主要发生在患者休息时[7]。

2.2 冠状动脉生理学检测和影像学诊断INOCA

INOCA 患者的临床表现多样，症状、体征不典型，所以仅依据症状、体征极易漏诊、误诊。近年来，冠状动脉生理学检测和影像学诊断在INOCA 中的应用发展迅速，提供了更为准确地诊断INOCA 的客观证据。

2.2.1 冠状动脉生理学检测和影像学诊断在CMD 诊断中的应用

2.2.1.1 心外膜冠状动脉功能检测

排除心外膜冠状动脉阻塞性功能异常是诊断INOCA 的前提。血流储备分数（fractional flow reserve, FFR）是反映阻塞性冠状动脉功能的代表性参数，它是指在最大充血状态下，狭窄血管所能达到的最大血流量与无狭窄情况下所能达到的最大血流量的比值，用以明确狭窄是否造成了下游血管血流灌注储备功能的减低，通过冠状动脉内压力导丝测定的FFR 是诊断心外膜血管狭窄病变是否导致心肌缺血的“金标准”[13]。在INOCA 诊断前，首先需要通过CAG 或CCTA 排除＞50%的心外膜冠状动脉狭窄，或通过FFR 的测定排除功能性狭窄（FFR＞0.8）[14]。CCTA 对排除阻塞性病变所致的心肌缺血具有较好的阴性预测值[15]，若患者CCTA结果呈阴性（狭窄＜50%），一般认为无明显的阻塞性冠状动脉疾病。对于连续或弥漫性狭窄性病变，虽然最严重的狭窄＜50%，但连续或弥漫性狭窄的累积效应也会造成心肌缺血，但CAG 或CCTA 会低估或忽略这种情况，这也增加了FFR 准确测量的难度。

除使用冠状动脉内压力导丝有创测定FFR 外，其他测定FFR 的衍生技术也快速发展，如CT-FFR 技术和基于CAG 的定量血流分数（quantitative flow ratio, QFR）。前者的临床意义类似于有创FFR，但可对CCTA 数据进行流体力学计算，模拟充血和非充血状态下的血流，从而获得功能学参数。QFR 为我国学者的原创性技术，其通过1 个或2 个角度常规的CAG 动态数据即可获得狭窄对血流影响的功能学参数[16]，已引起广泛关注。多项研究结果证明，CTFFR 和QFR 评价冠状动脉血管功能性狭窄的效能与FFR 的一致性良好[17-18]。Buono 等[19]对167 例INOCA 患者进行长达7 年的随访，并对QFR 进行分析，发现INOCA 患者3支冠状动脉中至少1 支的QFR≤0.80 是心脑血管主要不良事件的最强预测因素。在INOCA 患者的诊断和预后评价中，QFR 有望以其低创伤性和方便性成为代替使用压力导丝测定FFR 的新方法。

2.2.1.2 微血管功能检测

由于尚无可在活体直接观察到冠状动脉微血管的方法，目前研究者多采用微血管功能学指标微血管阻力指数（index of microvascular resistance，IMR）对微血管功能进行评价。IMR 定义为负荷状态下冠状动脉远端压力与盐水注射后平均通过时间的乘积。IMR 可反映冠状动脉微血管的功能状态，IMR≥25 提示冠状动脉微血管存在功能障碍[6]。Suda 等[12]对187 例INOCA 患者进行2.5 年的随访，并测定IMR，发现IMR 增高是INOCA 患者预后不良的独立预测因素。与IMR 相似，充血微循环阻力（hyperemic microvascular resistance, HMR）指数基于多普勒导丝测量，亦用于反映冠状动脉微循环调节阻力的能力，是负荷状态下冠状动脉压力与平均峰值血流速度的比值，HMR＞1.9 提示存在CMD[6]。Sheikh 等[20]的研究结果表明，HMR＞1.9 能够独立预测INOCA 患者胸痛的再发生。INOCA 国际共识指出，HMR 可比IMR 更好地反映冠状动脉微循环的病理状态[6]。近年来出现的造影微循环阻力指数（angiographyderived index of microcirculatory resistance，IMRangio）技术无需使用腺苷等扩张血管药物，可通过算法利用CAG 数据模拟充血微循环阻力，较传统的IMR 及HMR 测定更具发展潜力，目前已有少量研究结果表明IMRangio的诊断性能良好[21-22]。Scarsini 等[21]研究发现，冠状动脉通畅但IMR 较高的患者的IMRangio显著较高，这提示IMRangio可以代替IMR作为诊断INOCA 患者CMD 的潜在指标。

2.2.1.3 冠状动脉全循环功能检测

冠状动脉血流储备（coronary flow reserve, CFR）能够反映冠状动脉全循环功能，它最早由Gould 等[23]于1974 年提出。CFR 定义为负荷心肌血流量（sMBF）与静息心肌血流量（rMBF）的比值。在生理条件下，CFR 反映心外膜血管、冠状动脉微循环与心肌需氧之间的调节能力，其受心外膜血管和冠状动脉微循环的共同影响，能够对心外膜血管和冠状动脉微循环进行综合评价。INOCA 患者的心外膜血管不存在血流受限的狭窄，因此CFR 可以反映其微血管功能。CFR＜2.0～2.5 可用于诊断CMD，并与较差的心血管预后结果明显相关[24]。2021 年，一项纳入79 项研究、包括59 740例患者的Meta 分析结果表明，CFR 下降患者较CFR 正常者的死亡风险增加了2.7 倍，心血管事件的发生风险增加了2.4 倍，CFR 每下降10%，患者的死亡风险增加16%[25]。

CFR 可通过有创或无创方法测定，经典的有创方法包括盐水热稀释法和多普勒导丝流速法，但受技术复杂性的限制，两者均未能在临床上常规应用。近年，Gutierrez-Barrios 等[26]研究出一种基于微导管测定CFR 的方法——“连续性热稀释法”（CFRThermo-infusion），该方法无需使用扩张血管药物、创伤小，且能够根据冠状动脉的流量直接测定心肌整体的血流量和心肌阻力，但该方法目前尚处于探索阶段。CFR 的无创测定方法包括超声心动图、PET、SPECT、心脏磁共振（CMR）和CT 灌注成像（CTP）。PET 能够测定左心室整体和局部的心肌血流量，其测量的准确性和可重复性已被充分证实，是目前公认的无创测定CFR 的“金标准”[27]。经胸多普勒超声心动图通过测定左前降支的负荷、静息血流速度得到冠状动脉血流速度储备（coronary flow velocity reserve, CFVR），CFVR＜2.0～2.5 提示CMD[28]。心肌声学造影利用微气泡具有与红细胞相似的血液流变学特性，通过连续输注特制的微气泡造影剂进入微循环，最终通过一定的函数关系对负荷、静息心肌血流进行定量，从而获取CFR[29]。负荷心脏磁共振心肌灌注成像通过检测磁性造影剂（钆对比剂）流入流出组织间隙过程中信号强度的变化反映心肌血流灌注的变化。Kotecha 等[30]提出，通过心脏磁共振定量灌注mapping 技术可获得心肌灌注储备指数，心肌灌注储备指数＜2.0 提示CMD[31]。CT 灌注成像通过快速动态扫描获得多个连续图像，以不同时间点心肌内碘对比剂的浓度变化反映心肌血流灌注的变化，通过时间-密度曲线最终获得心肌血流量及CFR[32]。

传统SPECT 用于心肌灌注显像已十分普遍，但受限于断层显像的时间分辨率较低而较难获得CFR。近年来，碲锌镉（CZT）心脏专用新一代SPECT 不仅使辐射剂量大幅降低、扫描时间缩短、图像质量明显提高，而且能够定量测定心肌血流量和CFR[33]。目前通过碲锌镉（CZT）心脏专用SPECT 测定的心肌血流量和CFR 的可行性和准确性已在动物实验中得到了证实，其与PET 显像的一致性也得到了一定的临床验证[34-35]。

2.2.2 冠状动脉生理学检测和影像学诊断在CAS 诊断中的应用

CAS 的发现最早可追溯到1959 年，Prinzmetal 等[36]观察到CAS 患者静息状态下的心电图ST 段出现一过性抬高。但由于CAS 的发生不可预测且持续时间短，即使在急性期进行48 h 动态心电图长程监测，捕捉到CAS 发作的概率也仅为20%～30%[37]。因此，20 世纪70 年代以来，对于心外膜或微血管CAS 的诊断主要依赖于药物激发试验[10]。然而，自1980 年Buxton 等[38]报道了3 例因静脉注射麦角新碱进行激发试验导致患者死亡的事件后，出于对安全性及操作复杂性的考虑，药物激发试验未能在临床上广泛开展，但无创激发试验（如过度换气试验和冷加压试验）的诊断灵敏度及特异度均较差[39]。2017 年，Ciliberti 等[40]对一项包括9 444 例患者有关冠状动脉激发试验安全性的Meta分析的研究结果表明，冠状动脉内注射乙酰胆碱或麦角新碱的并发症的实际发生率较低，提示该方法安全、可行。近年来，光学相干断层成像（OCT）迅速兴起，其早期研究结果表明，CAS 患者的血管内膜广泛增厚, 且在痉挛发作时聚集隆起，不发作时凹凸不平[41]。

2013 年，日本循环学会指南将核素心肌显像作为诊断血管痉挛性心绞痛的Ⅱb 级推荐[42]。核素心肌显像主要包括灌注显像、代谢显像和神经受体显像，用于评价心肌的血流、代谢以及神经递质传导等方面的特定功能。CAS 发作时可引起短暂的心肌缺血，这是心肌灌注显像用于CAS 评估的理论基础。早在1990 年，Aoki 等[43]尝试通过201TI心肌灌注显像对CAS 患者进行无创诊断，结果发现其诊断灵敏度仅为44%，但仍明显高于心电图，这为核素心肌灌注显像用于CAS 诊断开创了先河。国内学者向定成等[37]提出，核素心肌灌注显像可用于CAS 患者的无创诊断，其显像表现为静息显像放射性稀疏、缺损，负荷显像有放射性填充，此“反向再分布”现象被他们认为是CAS 的重要特征之一。2020 年，Sueda 等[44]对药物和（或）运动负荷试验联合201TI 心肌灌注显像评价血管痉挛性心肌缺血的研究进行Meta 分析，发现其诊断灵敏度为59.2%，过度通气试验联合201TI 心肌灌注显像的灵敏度为64.9%。此外，Shanoudy等[45]的研究结果表明，99Tcm-MIBI 心肌灌注显像也可用于CAS 的无创评估，CAS 患者表现为“反向再分布”、且痉挛节段延迟相的放射性摄取明显低于早期相，提示痉挛节段较非痉挛节段的显像剂清除率增加，即发生了“洗脱”现象。

心肌代谢和交感神经显像用于CAS 的诊断是基于“缺血记忆”现象[46]，即对于CAS 引起的一过性心肌缺血，除心肌血流减少外，也会在代谢、神经受体方面产生一定的变化，而且这些变化持续的时间比血流减少持续的时间更长，在症状缓解和解除期仍可能被心肌代谢或神经显像发现。另外，自主神经功能紊乱被认为是CAS 心绞痛的重要发病机制之一，这是心脏交感神经显像用于评估CAS 的理论基础。123I 标记的甲基碘苯脂十五烷酸（123I-BMIPP）和123I 标记的间碘苄胍（123I-MIBG）分别被用于反映心肌脂肪酸代谢和心脏交感神经的分布。2002 年，Watanabe 等[47]将50 例血管痉挛性心绞痛患者的123I 标记的甲基碘苯脂十五烷酸（123I-BMIPP）脂肪酸代谢显像和123I 标记的间碘苄胍（123IMIBG）交感神经显像的结果与麦角新碱激发试验所诱发的血管痉挛区域进行比较，发现2 种显像所示的放射性摄取异常减低区域与麦角新碱所诱发的血管痉挛区域的一致性良好。2020 年，Sueda 等[44]通过Meta 分析发现，123I 标记的甲基碘苯脂十五烷酸（123I-BMIPP）和123I 标记的间碘苄胍（123I-MIBG）显像诊断CAS 心肌缺血的灵敏度和特异度分别为77%和95%、96%和55%。

CMD 和CAS 是导致INOCA 的两大主要病因，但INOCA 的发病机制复杂多样，发病率高，且部分患者长期预后不佳，应重视其早期诊断和预后评估。INOCA 的诊断需紧密结合临床症状和各种无创或有创的检测手段所提供的客观证据，才能做出准确的判断。因此，临床医师应提高对INOCA 的重视程度，探索能够准确诊断INOCA 及其各种分型的简便、可靠的诊断技术，积极开发实施便捷的定性、定量的无创影像学技术，从而实现对不同亚型患者的针对性治疗，以降低INOCA 患者心脏不良事件的发生率、提高生活质量和改善预后，这方面尚需基础、临床，乃至交叉学科广泛而深入的研究。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明李琳琳负责文献的检索、综述的撰写；
王永德负责综述的修订；
李剑明负责命题的提出、综述撰写的指导、综述的审阅与修订