血清5-HT、IL-6,水平预测阿尔茨海默病患者伴发抑郁症的研究

胡孟谋 张霞军 欧阳和中

阿尔茨海默病（AD）是以认知功能障碍为核心症状的慢性进行性神经退行性疾病，是痴呆最常见的类型［1-2］。AD 常伴发抑郁症，不仅加重了AD 患者的认知功能障碍，而且增加了患者及其家庭的生活负担［3-4］。因此，寻找AD 伴发抑郁症的早期监测指标至关重要。本研究以AD 患者为研究对象，纵向观察其伴发抑郁症的情况，评估其抑郁症相关血清学指标5-羟色胺（5-HT）及IL-6 水平的变化情况，以期为AD 患者伴发抑郁症提供早期预警指标的参考数据。

一、研究对象

选取 2017 年3 月至2020 年5 月在本院神经内科门诊就诊的AD 患者为研究对象。纳入标准：①符合《中国痴呆与认知功能障碍诊治指南》中AD的诊断标准；
②汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分＜8 分、不符合《国际疾病分类》（第10 次修订本）（ICD-10）中抑郁发作的诊断标准［5-7］。排除标准：①排除其他原因导致的认知功能障碍；
②既往有脑卒中、脑炎或精神疾病史；
③合并严重的基础疾病和感染性疾病，如肝功能不全、肾功能不全等。共纳入AD 患者96 例，对其进行为期2 年的随访。随访期间以3 个月为1 个周期对所有患者的心理状态进行评估，当患者符合ICD-10 中抑郁发作的诊断标准时，将其纳入AD 伴发抑郁症组（抑郁症组）；
将2 年随访期结束时仍不符合抑郁发作诊断标准的患者纳入AD 不伴发抑郁症组（非抑郁症组）。最终纳入87 例患者，剔除9 例（包括自动脱落6 例，发生脑卒中2 例，发生急性心肌梗死1 例），其中抑郁症组37 例，非抑郁症组50 例。本研究通过本院医学伦理委员会批准（批件号：20171978），入组患者均知情同意并签署知情同意书。

二、方 法

1.基线资料收集

收集所有AD 患者入组时的基线资料，包括年龄、性别、受教育程度、独居史、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、BMI、HAMD 评分及简易智力状态检查量表（MMSE）评分。

2.HAMD 评分和MMSE 评分

每3 个月采用HAMD 及MMSE 对患者的神经心理状况进行评估，由2 位神经心理专业的副主任医师完成。

3.血清学指标测定

研究开始当日，采集所有患者清晨空腹血5 mL，不抗凝，静置30 min 后进行离心处理，离心半径为6 cm、转速为3000 转/分，离心10 min后收集上清液，采用ELISA 测定所有患者的基线血清5-HT、IL-6、脑源性神经营养因子（BDNF）及糖皮质激素（GC）水平。

三、统计学处理

本研究采用SPSS 22.0 和Prism 8.0 进行数据分析。所有数据均通过正态性和方差齐性检验。计量资料采用 表示，计数资料采用率（%）表示，分别采用t 检验或χ2检验进行组间比较。HAMD 评分与血清5-HT、IL-6 水平的相关性采用Pearson 相关分析。对血清5-HT、IL-6 水平进行logistics 回归分析，绘制受试者操作特征（ROC）曲线，评估基线血清5-HT、IL-6 水平对AD 患者伴发抑郁症的预测价值。采用双侧检验，P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

一、伴发与不伴发抑郁症AD 患者的基线资料比较

抑郁症组与非抑郁症组的基线资料具可比性（P ＞ 0.05）。见表1。

表1 伴发与不伴发抑郁症AD 患者基线资料的比较

二、伴发与不伴发抑郁症AD 患者的血清5-HT、IL-6、BDNF 及GC 水平比较

抑郁症组的血清5-HT 水平低于非抑郁症组，血清IL-6 水平高于非抑郁症组（P 均＜ 0.05）。2组的血清BDNF、GC 水平比较差异均无统计学意义（P 均＞ 0.05）。见表2。

表2 伴发与不伴发抑郁症AD 患者的血清5-HT、IL-6、BDNF 及GC 水平比较

三、AD 伴发抑郁症患者的血清5-HT、IL-6水平与HAMD 评分的相关性

抑郁症组的血清5-HT 水平与HAMD 评分呈负 相 关（r = -0.572，P ＜ 0.01），血 清IL-6 水 平与HAMD 评分呈正相关（r = 0.609， P ＜ 0.01）。见图1。

图1 AD 伴发抑郁症患者血清5-HT、IL-6 水平与HAMD 评分的相关性分析散点图

四、血清5-HT、IL-6 水平的logistics 回归分析

以是否伴发抑郁症为因变量进行logistics 回归分析，结果显示血清5-HT 水平为AD 患者伴发抑郁症的保护因素，血清IL-6 水平为AD 患者伴发抑郁症的危险因素。见表3。

表3 AD 患者基线血清5-HT、IL-6 水平的logistics 回归分析

五、血清5-HT、IL-6 水平预测AD 患者伴发抑郁症的ROC 曲线

以血清5-HT 水平绘制的ROC 曲线的曲线下面积（AUC）为0.747，灵敏度为64.00%，特异度为86.49%，截断值为139.42。以血清IL-6 水平绘制的ROC 曲线AUC 为0.732，灵敏度为78.42%，特异度为67.57%，截断值为15.96。血清5-HT 水平联合血清IL-6 水平的模型为（42.13-0.255×5-HT+0.545×IL-6）， 构 建 的ROC 曲 线AUC 为0.790，灵敏度为76.75%，特异度为87.71%，截断值为19.71。见图2。

图2 血清5-HT、IL-6 水平预测AD 患者伴发抑郁的ROC 曲线

抑郁症是AD 最常见的共病精神疾病之一，多达50%的AD 患者会在AD 的某个阶段伴发抑郁症［8］。越来越多的研究显示，抑郁症不仅加快AD患者认知功能的下降速度、影响患者的生活质量，还增加了AD 患者的病死率和自杀率［9］。因此，寻找能有效评估AD 患者伴发抑郁症的便捷指标进行针对性心理干预对AD 患者的治疗至关重要。本研究组首次联合分析了抑郁症相关血清学指标与AD患者是否伴发抑郁症的关系，发现AD 伴发抑郁症患者在抑郁症发病前的基线血清5-HT 水平降低、IL-6 水平升高，且2 项指标对AD 伴发抑郁症具有良好的预测价值，可为AD 患者早期的情感干预提供预警。

迄今为止，尽管有诸多研究围绕AD 共病抑郁症展开，并证实了抑郁症是AD 患者认知功能衰退的加速因素，但AD 共病抑郁症的机制仍然不明确。Yang 等［10］通过横向研究发现，AD 伴发抑郁症患者的年龄、性别、高血压、高脂血症、2 型糖尿病和脑白质病变的患病率与不伴发抑郁症患者之间存在显著差异，并通过logistics 回归分析发现高血压、2 型糖尿病和脑白质病变是AD 患者伴发抑郁症的独立危险因素。本研究采用了纵向研究方法，结果显示在随访的2 年中，87 例AD 患者中37 例伴发抑郁症，较文献报道的发病率稍低，推测可能与本研究随访时间较短有关［9］。本研究的血清学检测结果显示，抑郁症组与非抑郁症组的基线血清5-HT 水平及IL-6 水平有差异，且血清5-HT、IL-6 水平均与AD 伴发抑郁症相关，前者为AD 伴发抑郁症的保护因素，后者为AD 伴发抑郁症的危险因素。目前已被证实慢性低度炎症可减少脑干核中5-HT 和多巴胺的合成量，并降低突触的可用性和减少大脑单胺的释放，导致单胺能神经递质供应不足［11］。本研究也表明AD 伴发抑郁症患者存在血清5-HT 水平较低和IL-6 水平较高（体内炎症环境）的情况，这为AD 伴发抑郁症提供了血清层面的解释。不仅如此，本研究还显示血清5-HT、IL-6 水平具有预测AD 伴发抑郁症的实用价值，且将2 项指标联合运用时预测效果更佳。这提示可以将血清5-HT 与IL-6 应用于AD 患者伴发抑郁症的临床筛查，医师在发现指标异常时应及时关注患者的情绪变化，对其进行针对性心理干预，从而减少抑郁症对AD 患者的危害。

本研究存在以下不足之处：样本量较少，缺乏大样本多中心的数据支持和验证，且仅关注了AD 伴发抑郁症这类特定人群，纵向随访期间缺乏对抑郁症相关血清学指标的动态观察。因此，仍有待进一步的深入研究。