三重多原发恶性肿瘤病例分析

莫称龙 赖海岸 胡桂和 莫泽珣 黄晓梅 侯 乐 魏树全

广州市第一人民医院呼吸与危重症医学科二区(广州 510180)

多原发恶性肿瘤(multiple primary malignant neoplasms，MPMN) 是指同一个体器官同时或先后发生2种或2种以上的原发性恶性肿瘤[1- 2]。按照肿瘤发生时间或间隔时间(为期6个月)可以分为同时癌(synchronous multiple primary malignant neoplasms，SMPMN)和异时癌(metachronous multiple primary malignant neoplasms，MMPMN)[3- 4]。根据2004年WHO国际卫生组织的诊断标准[5]确定：①每一个肿瘤需由病理学诊断确诊为恶性肿瘤；
②肿瘤具有独自的病理形态，独立存在，非同一部位；
③排除肿瘤是否为转移癌或复发癌。近年来，随着肿瘤诊疗技术的不断提高，越来越多的恶性肿瘤在早期被发现，而且经过多学科综合治疗，患者的中位生存期不断地延长，使更多的MPMN临床病例被报道，但无系统总结分析其临床特征及诊疗经验。研究发现[6]，MPMN的高发人群主要集中在60～70岁之间，乳腺癌主要发生在女性绝经之后。然而，临床中MPMN与转移癌的鉴别仍然是诊断难点。本研究通过报道1例乳腺癌、甲状腺癌及肺癌三重多原发恶性肿瘤病例，旨在分析其可能存在的病因机制，总结MPMN临床诊疗特点，旨在为临床工作提供一定经验。

1.1 一般资料

患者，女性，63岁，2021年12月因“咳嗽、咳痰1周，伴气促2天”入院；
患者于1周前无明显诱因开始出现咳嗽、咳痰，咳少量黄绿色粘痰，夜间明显，有咽喉部瘙痒不适，上述症状逐渐增多，伴有气促，可日常行走及做家务。既往2013年因“左侧乳腺肿物(直径约0.7 cm)”在外院就诊，并行“左乳肿物微创术”，术后石蜡病理回报“乳腺导管上皮增生呈筛状网及乳头状，部分上皮细胞异型增生，大部分巢内可见肌上皮，P63(+)，S-100(+)，部分细胞巢上皮CK5/6(-)，Ki-67(+)<1%”，病理诊断为“右乳8点导管内乳头状瘤并低级别导管内癌”(见图1)，后送手术室全麻下行右乳腺切除术+前哨淋巴结活检术。石蜡病理结果：右乳房导管内乳头状瘤并低级别导管内癌癌组织已剔除；
基底切缘、皮肤切缘及乳头未见癌浸润；
前哨淋巴结未见癌转移(0/3)。2021年3月因“子宫脱垂”行子宫切除术。

图1 右乳导管内乳头状瘤并低级别导管内癌(HE400×)

1.2 方法

影像学检查：(1)胸部CT平扫+增强+多平面重建：左肺上叶尖段混合磨玻璃密度结节，右肺上叶后段、左肺下叶背段磨玻璃结节；
(2)甲状腺彩超：甲状腺右侧叶较大结节TI-RADS分级：4b级。余甲状腺两侧叶结节TI-RADS分级：3级(见图2)。(3)PET/CT 检查：①右侧乳腺癌术后，术区未见明显复发征象,建议定期复查。②甲状腺右侧叶稍低密度结节伴钙化，代谢活跃，甲状腺癌待排，建议超声检查。③左肺尖混合磨玻璃结节，代谢未见异常，疑肺癌，请结合临床；
左肺下叶背段磨玻璃密度结节，代谢未见异常，疑浸润前病变，建议 6 个月后复查(见图3)。

实验室检查：红细胞沉降率测定:65 mm/h↑(正常范围：0～20)；
血常规：白细胞总数9.78↑109/L；
血气分析：氧分压77.5↓，全血乳酸1.7↑mmol/L，50%血氧饱和度氧分压(p50)24.99↓mmHg；
自身抗体：抗Scl- 70(+++)；
C-反应蛋白8.5700↑mg/L(正常范围：0～6)；
转铁蛋白:弱阳性；
肺炎三项：肺炎支原体-IgM/IgG:1/160阳性；
甲状腺功能：促甲状腺素(TSH)0.544↓μIU/mL；
肿瘤相关指标：非小细胞肺癌抗原- 211 4.340↑ng/mL(正常范围：0～3.3)，鳞状上皮癌抗原 3.215↑ng/mL(正常范围：0～2.5)，神经元特异性烯醇化酶18.700↑ng/mL(正常范围：0～16.3)；
支气管激发试验：肺最大通气量轻度下降。

图2 甲状腺彩超提示甲状腺右侧叶较大结节TI-RADS分级：4b级

图3 PET/CT检查显示左肺病灶(左)及右侧甲状腺(右)

经过院内多学科会诊讨论，首先行甲状腺穿刺活检术，再转胸外科进行肺部结节手术切除治疗。甲状腺穿刺活检病理：(右叶甲状腺穿刺)恶性肿瘤，符合甲状腺乳头状癌(见图3)；
检测到ERAFV600E突变。结合PET-CT结果，考虑为肺恶性肿瘤，有手术指征，经外科科室讨论，确定手术方案。于2021年12月22日在支气管插管全麻下，行胸腔镜下肺叶切除术(胸腔镜左上肺癌根治+左下肺肿物切除，术中冰冻，必要时根治)。术中冰冻病理活检回报：(左下肺肿物)考虑原位腺癌。术后蜡块病理：(左下肺肿物)原位腺癌，癌灶最大径约0.4 cm；
(左上肺肿物)中分化腺癌，癌灶最大径约2.0 cm，组织学类型以贴壁型为主，肺组织内未见癌残留，检出支气管旁淋巴结未见转移癌(0/5)，癌组织累及脏层胸膜，未见支气管侵犯及气道播散，未见神经侵犯及脉管内癌栓(见图4-5)。免疫组化结果：甲状腺转录因子-1(TTF-1)(+)，蛋白40(P40)(-)，间变性淋巴瘤激酶 (ALK) (-)。

术后指导患者肺功能康复锻炼；
出院后3个月随诊肺部肿瘤未见进展及转移征象；
同时甲状腺外科门诊随诊，必要时行甲状腺癌手术治疗。

图4 甲状腺穿刺细胞学报告(A、B、C均取自右叶结节；
D取自左叶结节)

图5 左下肺肿物、左上肺肿物病理检查

图6 左上肺叶、气管残端、第四组/五组/六组淋巴结病理检查

MPMN被视为非常罕见的肿瘤类型，随着诊疗水平、检测技术和临床医生认识等不断进步和提高，近年来MPMN肿瘤研究及报道越来越多，多数以双重肿瘤为主[7- 8]，故三重恶性肿瘤患者仍是较罕见。有研究指出[9-10]，乳腺癌(breast cancer, BC)患者如再患恶性肿瘤的风险较普通人高，最常见的发病部位是对侧乳腺，其次是甲状腺癌，子宫卵巢附件癌、肺癌等。BC患者发生MPMN肿瘤的高发时期为首次确诊后的5～10年，但由于肿瘤发病的多样性和复杂性，临床在诊断时常会出现误诊为转移癌等[11]。现有研究表明[12]，MPMN是一个多基因、多系统的，由多种因素共同作用的综合疾病，目前其发病机制尚未明确，因此，MPMN在临床上仍是一个重要的医学难题。本研究通过报道1例乳腺癌、甲状腺癌及肺癌三重多原发恶性肿瘤病例，总结MPMN临床诊疗特点，分析其可能存在的病因机制，提高医师对MPMN肿瘤的认知以及临床鉴别的能力，为患者提供更好的诊疗技术。

MPMN的发病机制目前尚未十分明确，可能与发病部位、发病年龄与发病间隔、生活环境与生活方式、放化疗手段、遗传与基因突变有着密切的关系，这些因素联系紧密、相互作用[13]。Chaturvedi[14]等研究认为患者第二原发癌的风险因素与患者吸烟有关联，自身有吸烟史的患者更容易引发肺癌。本研究中患者无吸烟嗜好，而在确诊乳腺癌后9年又同时确诊出肺癌和甲状腺癌，表明该案例的非典型性。由于本研究病例数少，并不具有代表性，需要收集更多此类型病例进行进一步分析研究。

Pappas[15]等研究认为PET-CT具有较高的灵敏度，可以准确发现病情进展的情况，同时显像多个癌灶的位置，有助于诊断MPMN。本案例中通过PET-CT检查提示：①右侧乳腺癌术后；
②甲状腺右侧叶稍低密度结节伴钙化，代谢活跃，甲状腺癌待排；
③左肺尖混合磨玻璃结节，代谢未见异常，疑肺癌，左肺下叶背段磨玻璃密度结节，疑浸润前病变。由此可见，PET-CT检查能够一定程度有效地辅助临床医生明确诊断，同时也为患者尽早制定治疗计划争取了先机。经学者研究证实[5]，合并肺癌的MPMN患者其他肿瘤发病部位主要为乳腺、食管、甲状腺，而乳腺是激素反应性器官，乳腺癌患者对侧乳腺、白血病、甲状腺癌发病率较高，这可能与内分泌调节机制和环境等诸多因素密不可分。Bernstein[16]等对1 800例女性癌患者进行分组分析，结果发现在绝经后被诊断为乳腺癌的患者发生MPMN的风险要高于其他时期。Mayadev[17]等根据患者发病时间周期进行研究证实，62.3%的乳腺癌患者再次患癌的时期主要分布在5至10年内。本研究中，患者发病时期与上述研究结果一致。此外，本例患者其胞弟有肺癌史，也证实了可能有与家庭遗传因素有关。研究认为[18]，遗传性影响或基因突变是导致MPMN肿瘤的风险因素，同时，这些因素也提示在抗肿瘤治疗过程中需要严谨用药，重视基因水平的检查，防范抗肿瘤药物诱发二次癌变的发生。

自身抗体是免疫性疾病的重要标志物，已经广泛应用在肿瘤早期的诊断中。研究显示[19]，自身抗体与肿瘤标志物密切相关，并且呈正相关，血清水平的检测有利于提高恶性肿瘤诊断的准确性。本研究结果显示，患者自身抗体中抗Scl- 70(+++)，结合PET-CT检查及甲状腺活检等检查，最终确诊为乳腺癌、肺癌 、甲状腺癌三重多发恶性肿瘤，提示在诊断多个肿瘤的同时需关注自身抗体水平。刘苗苗[20]等研究血清肿瘤物和自身抗体与肺癌相关性报道中表明血清肿瘤物和自身抗体不仅可以辅助癌症诊断，而且可以帮助医师判定临床分期等。

综上所述，多原发恶性肿瘤虽然在国际上有明确的诊断标准，由于诊断难度大，临床实践中治疗方式各式各样，需要医师临床经验丰富。本文旨在针对个案进行回顾性分析研究，存在一定的局限性，在以后的临床实践中将积累更多的MPMN患者信息，以期为临床带来新的突破。