中医药治疗早发性卵巢功能不全研究述评*

胡思思，朱鸿秋

成都中医药大学，四川 成都 610075

早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)以月经周期紊乱、月经量少、不孕、潮热盗汗等为主要临床表现[1-2]，中医并无早发性卵巢功能不全这一病名，《傅青主女科·调经》中的“年未老经水断”的表述与其最为相近[3-4]。“年四十”为“早衰”年龄的首次论述，最早见于《素问·阴阳应象大论》中：“能知七损八益，则二者可调，不知用此，则早衰之节也。年四十而阴气自半也，起居衰矣”。

POI的概念由“原发性卵巢功能不全”“卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)”发展而来，2016年欧洲人类生殖与胚胎学会正式提出，目前POI仍缺乏准确诊断标准[5]。2017年早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识采用欧洲人类生殖与胚胎学会的标准认为，小于40岁女性月经稀发或停经≥4个月，并且测得2次血清基础促卵泡素(follide stimulating hormone，FSH)>25 U·L-1(间隔4周)即可诊断为POI，并首次提出早发性卵巢功能不全的亚临床期的概念，对POI的预防也具有一定的意义[2]。

POI国内的患病率约为1%～3%，但目前仍缺乏多中心大样本的流行病学调查[6]。根据卵巢功能衰退过程及FSH水平，POI临床分为以下4期：正常期；
隐匿期，只有生育力降低；
生化异常期，血清基础FSH开始升高(10～25 IU·L-1)；
临床异常期，POI表现为闭经或月经稀发，血清基础FSH>25 IU·L-1。

胡彩[7]分析63例POI患者病因及临床特点，认为原发性闭经者多与遗传因素有关；
继发性闭经及月经稀发者多由不良环境及生活习惯因素引起。也有调查研究指出[8]，初潮年龄、人工流产次数、母亲绝经情况是原发性卵巢功能不全发生的危险因素，而与孕产次、生活作息、睡眠质量、饮食规律等无明显关系。有学者建议非医源性原发性卵巢功能不全的女性进行性染色体分析、常染色体(如21OH-Ab、肾上腺皮质抗体、生殖内分泌、DNA损伤修复、卵泡发生与分裂等相关基因)筛查[2]，无需常规筛查糖尿病与感染因素[5]。

西医主要通过激素替代疗法[1]、辅助生殖技术[9]、免疫治疗、干细胞疗法、抗氧化剂治疗等[6，10]来助孕调经，改善内分泌激素水平，提高生活质量。雌孕激素的不良反应是影响女性选择此法的主要原因，雄激素治疗仅得到有限的数据支持，而且对健康的长期影响尚不清楚，目前，干细胞治疗价格高昂，尚不能普及。中国专家共识中提出了非激素治疗方法，包括疗效显著的中医药疗法及疗效未确定的植物类药物、植物类非甾体雌激素类药物[2]。本文对近年来文献报道的POI中医认识及治疗进行回顾总结，以期为中医药诊疗本病提供更多依据。

早发性卵巢功能不全并非单一脏腑虚衰所致，其病因病机复杂，病程日久，虚实夹杂[11-12]，与五脏六腑功能失衡，冲任、胞宫气血失常，水液代谢失调等密切相关。现代医家对此病的认识主要有以下几个方面。

1.1 女子以血为本女性特有之胎孕经产乳均以血为本，POI发病与女性月经生理密切相关，各脏腑功能平衡与否为有无“余血”下注冲脉之前提[13]。血主于心，藏于肝，统于脾，布于肺，根于肾，但水谷精微为其最基本物质，故补血重在固护太阴阳明气血[14-15]、补益阳明津气[16]，正如《女科经纶》中言：“故虽心主血肝藏血，亦皆统摄于脾，补脾和胃，血自生矣。”[17]

1.2 五脏生化理论多数医家从此理论入手，主要观点为肾虚为主，兼肝郁脾虚[18-22]。肾藏先天之精，促进人体生殖生长发育，为女性之经血、带下、乳汁的物质基础，肾主一身之阴阳，阴虚则失于濡养，精珠不长，阳虚则失于温煦，精珠不排；
肝藏血，血养肝，则疏泄正常，肝主疏泄，调畅气机与情志，血方能归于肝，故肝血虚成瘀[23]，肝气结易瘀[24-25]，瘀久化热，可灼耗肾阴，煎熬肝血[26]，加之女子易愁思，多幽怨，此情之使然，不容忽视；
脾气不健不升，后天气血生化乏源，则精珠不长[27]。彭卫东教授认为，本病基本病机是心、肝、脾三脏郁闭致“天癸泌至失常”[28]；
陈慧侬教授认为，此病病机为三焦阴伤、髓海失制、天癸早竭、冲任虚衰[29]。

1.3 生殖轴学说

1.3.1 肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴学说此学说主要观点为肾中阴阳失衡，关键在天癸不足[30]。肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴是罗元恺教授提出的中医学术界首见的中医女性生殖轴理论，他认为此生殖轴与现代医学的下丘脑-垂体-卵巢轴殊途同归，而天癸则有类生殖内分泌激素作用[31]，此学说奠定了妇科疾病首重补肾的时代基调[32-34]。

1.3.2 心-肾-子宫轴学说此学说认为POI主要病机以虚实夹杂，肾虚为本，心阴不足为关键[35]，可能与昼夜关系紊乱密切相关[36]。《怡堂散记》中言：“五脏六腑之精，肾实藏而司其输泄，输泄以时，则五脏六腑之精相续不绝，所以成其坎而位乎北，上交于心，满而后溢，生生之道。”《黄帝内经》中言，“心为五脏六腑之大主”“诸血者，皆属于心。”“胞脉者属心而络于胞中。”夏桂成、尤昭玲教授等认为，POI是由于心-肾-子宫轴紊乱引起的，肾阴亏虚，不能上济心阳，心火独亢，阴血耗竭，月经不能按时来潮[37-39]，治心可从补肾宁心、健脾调心、疏肝养心等方面着手[40-41]。

1.3.3 脑-天癸-冲任-月经生殖轴理论李玛建提出“脑-天癸-冲任-月经”生殖轴理论，认为女性生殖衰老过程不同阶段分别涉及不同脏腑：①肾阴虚为先；
②肾气阴两虚；
③肾虚肝郁；
④脾肾两虚；
⑤心肾两虚；
⑥肺肾两虚。其中以肾阴虚为主型，同时应该顾护肝胃，故自创女禛汤，兼顾肝肾，胃肾同滋[42]。

中医内治法治疗POI思路开阔，临床医家擅长运用经典方剂，并灵活加减化裁，形成了特色的验方、自拟方、膏方[43-44]。现代医学研究证明，以补肾填精为代表的中药可通过干预生殖内分泌激素水平、卵巢组织形态学结构、免疫功能、相关信号转导通路表达、卵巢细胞凋亡以及卵巢局部调节因子等环节干预早发性卵巢功能不全[45-46]。在某项研究中，熟地黄、菟丝子和当归是使用频次最高的前3味药物[47]。有研究表明，评估中药治疗POI的常用指标为临床综合疗效、中医证候积分、内分泌激素水平、窦卵泡数量、不良反应事件发生率等。虽然各研究差异异质性大，尚不能确定改善内分泌水平的优势，但总的来说，中医药治疗POI能明显改善临床症状，且安全可靠[48-50]。

2.1 辨证论治POI 患者的中医证型分布主要有：气血亏虚证、肝肾阴虚证、脾阳亏虚证、肾虚肝郁血瘀证、肾阴阳两虚证等，其中以肝肾阴虚型最常见[51-52]。在辨证基础上，常需随证加减，气血虚弱者加党参、黄芪、当归；
浮肿者加茯苓、泽泻；
眠差者加酸枣仁、益智仁、首乌藤；
纳差者加山楂、建曲、砂仁等。

2.1.1 肾虚型肾虚型POI患者可分为肾阴虚、肾阳虚、肾阴阳两虚，或者无明显阴阳偏盛倾向。常用治则治法为补肾填精、滋阴清热、温补肾阳等，常用方剂为滋肾育胎丸、滋癸益经汤[53]、镇肝熄风汤[54]、左归丸[55]、益肾安坤汤[56]、二仙养坤方[57]、毓麟珠等[58]。陈俊梅等[59]选用七子补肾育卵方治疗50例POI患者，与激素补充治疗相比，治疗有效率，中医证候评分，FSH、雌二雄(estradiol，E2)、抗米勒管激素(anti-Mullerian hormone，AMH)水平均升高；
张慧等[60]研究表明，益肾养卵方可调控PI3K/AKT信号通路，调节Bcl-2/Bax等相关细胞凋亡因子，从而提高卵巢储备功能。陈衎等[61-62]对左归饮、寿胎丸进行网络药理学研究发现，其主要通过多基因靶点、多信号通路来提高机体抗氧化能力，激发与卵巢发育有关的相关蛋白表达，发挥类雌激素样作用来治疗早发性卵巢功能不全。

2.1.2 心肾不交型治疗此型POI，清心滋肾汤、养阴清心汤是心肾同治、清滋同用的常用方[35，63-64]；
张晋峰教授在治疗中平衡阴阳，重在补益精血，兼以疏肝宁心，以五子衍宗丸合四物汤、二仙汤为主方[65]；
陈霞教授注重交通心肾，顾护脾胃，常选用益坤饮或滋肾清心汤[66]；
陈文俊等[67]以黄连阿胶汤为基础方来清心火，滋肾阴。

2.1.3 脾肾阳虚型治疗常用二仙汤[68]、护阳养坤方[69]来健脾温肾。有实验研究表明，护阳养坤方可调节大鼠性激素水平，改善卵巢组织结构，增加发育卵泡数，减少闭锁卵泡数[70]。也有学者根据病情发展的不同阶段而有所侧重，25≤FSH<40 IU·L-1者，治疗重在补肾健脾；
FSH≥40 IU·L-1者，治疗重在大补气血精[53]。

2.1.4 肾虚血瘀型因POI其本在肾，久病必瘀[71]，此型临床上多见，常选用熟地黄、菟丝子、山萸肉、川芎、桃仁、红花等[72-73]，补肾活血中药可以通过调节“下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴”来全面调整机体状态，促进阴平阳秘[74]。常用方剂为四二五合方(四物五子二仙汤)[75]、益肾养卵汤[76]等。有研究指出，补肾活血类中药治疗POI在有效率、月经周期及低雌激素症状改善等方面优势明显，且安全性更高，但对FSH及促黄体素(lutropin，LH)的降低作用不明显，与单纯西药组相比差异无统计学意义[50]。

2.1.5 肾虚肝郁型此型患者常需补肾疏肝，解郁通经，常用方剂有益经汤[77]、滋肾解郁汤[78]、益肾疏肝汤[79]、归肾益经汤[80]等。赵锐等[81]认为，当归芍药散具有肝脾两调、血水同治的特点，临床上以此方治疗60例肾虚肝郁型POI患者，提示当归芍药散除改善临床症状及性激素水平外，还可通过改善血液微环境，调节CD4+等免疫因子水平，提高免疫功能。

2.2 周期疗法传统月经周期可分为：经后期、经间期、经前期、行经期，根据胞宫之气血阴阳变化，尤重经后期滋养，经前期温煦[82]，在治疗上常遵以下原则：经后期，补肾填精养血，常用炙黄芪、熟地黄、枸杞来温补其“阳明脉衰”“三阳脉衰”[83]，可选归芍或二至地黄汤加减[66，84]；
经间期：重阴转阳，卵泡发育成熟，故加活血通络药；
经前期，阴精已盛，阳气渐长，气血充盛，胞宫满而待泻，可与补骨脂、肉苁蓉以温肾壮阳；
月经期，血室正开，以通为用，可加入艾叶、益母草、五灵脂、丹参、赤芍等因势利导[85-86]。在分期论治的基础上，也需不忘补肾疏肝、健脾养心、理气活血[87-89]，调和阴阳[90]；
尤昭玲教授善用花药，注重补肾健脾养心，擅于调泡助孕，自拟调经方、助卵方、安胎方，配合暖巢煲、着床煲进行四期序贯疗法，极大提高了女性受孕率[39]。陈体辉等[91]将POI整个疗程分两期论治(1～2个月为1个疗程)，而非按月经周期分期，前2～3周选用补肾养肝汤，后2～3周采用温肾通经方进行序贯治疗，旨在使经血化生有源，通下有力。

2.3 中成药治疗乌鳖口服液[92]常用于治疗肝肾亏虚型POI，其对低雌激素症状的改善及FSH、LH水平的降低，E2、P水平升高，窦卵泡个数的增加有积极作用。坤泰胶囊多与激素联合使用，在提高有效率，改善症状及性激素水平，增加窦卵泡数、卵巢体积等方面，效果优于单纯坤泰胶囊组或单纯西药组，且可有效改善患者临床症状及性激素水平[93-94]。任青玲等[95]选用河车大造胶囊治疗35例卵巢早衰闭经患者，通过自身前后对照，有效率为71.43%，雌激素水平有所上升。孕康口服液目前多用于治疗先兆流产、复发性流产，有研究表明，其主要是通过调节相关蛋白Bcl-2和Bax的表达来减少卵巢颗粒细胞凋亡，调节内分泌激素水平，增加窦卵泡数目，达到改善卵巢功能的目的，但目前还缺乏孕康口服液治疗POI的相关文献[96]。

2.4 中西结合治疗中药联合克龄蒙补充治疗肾虚肝郁型POI，在提高临床有效率，改善促卵泡激素、雌二醇、证候评分、窦卵泡个数、子宫内膜厚度、卵巢直径及卵巢动脉收缩期血流峰值流速方面，效果优于单纯激素补充治疗组[97-99]；
中药联合芬吗通治疗肝郁肾虚型、肾虚血瘀型、肾阴阳两虚型早发性卵巢功能不全，在改善中医证候积分，降低血清FSH水平方面效果较好[78，100]，在提高AMH、血清E2水平，降低LH水平，增加窦卵泡计数(antral follicle count，AFC)方面效果有争议[101-107]；
补肾活血中药联合戊酸雌二醇片、黄体酮治疗肾虚血瘀证POI患者，可改善临床症状，可下调患者的 FSH 水平，上调 AMH 水平，提高E2水平[72，108]。有研究指出，中药联合激素治疗在子宫体积、腰椎骨密度、股骨颈股骨密度、25-羟维生素D3、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、CD8+等方面与单纯激素补充治疗组无明显差异[109]。

3.1 针灸疗法POI的针灸治疗取穴原则主要依据病变脏腑及经络学说，与肾、肝、脾三脏密切相关，取穴以任督二脉、足三阴经穴为主，多用毫针针刺或电针针刺，一般留针30 min，疗程以每周3次多见，干预周期以≥3个月常见，常用观察指标为激素水平变化、临床症状改善、窦卵泡数目、妊娠率、不良反应事件等[110-112]，少有将是否妊娠及妊娠结局作为评价指标，房繄恭教授等建立了接受针灸治疗POI患者的妊娠结局列线图临床预测模型，预测妊娠的能力为0.799[113]。董文博等[114]从“亢害承制”理论入手，大补肾之精水，承而制之，选取关元、肾俞、三阴交等穴位补肾固本，疏肝健脾宁心以平其亢，选取心术、脾俞、肝俞、太冲、神门等穴位进行治疗。

多项研究表明，针灸对于改善早发性卵巢功能不全等有一定疗效，且效果优于西药治疗，但在改善AMH、LH及AFC水平方面效果不确定[115-117]。POI主要与肾、肝、心三脏功能失调，冲任阻滞相关，采用“调经促孕十三针”治疗卵巢早衰：太溪、三阴交补肝肾；
关元、大赫、足三里、三阴交调冲任；
百会、本神、神庭、太冲安神志；
中脘、天枢、足三里三穴斡旋中焦；
卵巢、次髎特异性作用于卵巢。对此13个穴位均采用平补平泻手法，可改善卵巢供血，调节激素水平，减轻围绝经期症状，尤以改善焦虑、紧张、抑郁等不良情绪为主[118-120]。“调任通督针刺法”治疗肾虚型早发性卵巢功能不全效果较好，在改善患者的临床症状、停经复发及降低血清FSH、LH水平方面效果优于芬吗通治疗，且不良反应少[121]。

针刺也可根据阴阳消长理论，随月经周期不同选取穴位。经后期：百会、神庭、本神、中脘、气海、关元、肓俞、大赫、太溪、足三里、三阴交；
排卵期：百会、气海、关元、子宫、阴廉、地机、三阴交；
经前期：百会、印堂、肝俞、脾俞、肾俞、次髎、天枢、归来、曲池、血海、阳陵泉、太冲；
行经期：关元、子宫、地机、三阴交[122]。王寅教授在取穴上运用天、地、人三才取穴法，同时也顺应妇科疾病周期变化，经后期常用穴为关元、气海、太溪、肾俞、三阴交、血海、足三里等，针用补法；
经间期取穴关元、三阴交、太冲、合谷、足三里，针用泻法；
经前期取穴肾俞、脾俞、肝俞、足三里、百会、关元，针用平补平泻法[123]。穴位埋线和激素补充疗法对POI患者的短期疗效差异无统计学意义，但长远来说，穴位埋线在改善患者潮热盗汗、经色，提高雌二醇水平等方面较激素补充疗法优势更突出[124]。

3.2 联合疗法联合疗法形式多样，包括针药结合[125-126]、灸法联合西药[127]、中药联合穴位埋线[128]、针刺联合西药[129]、穴位埋线联合激素治疗[130]等。蔡莉菁[131]研究表明，针刺合并埋线法可能会比针刺法、埋线法起效更早，效力更持久。有研究指出，中药联合针灸治疗在提高治疗有效率、改善FSH水平方面，效果优于单纯激素补充疗法[132]。针药结合有利于肾虚血瘀型POI患者的症状改善，降低FSH水平[133]，AMH、LH、E2水平与对照组比较差异无统计学意义[134]。但于肾虚肝郁型患者而言，补肾疏肝汤[135]联合针刺与单纯中药治疗相比，二者在性激素水平、AMH 水平及子宫内膜厚度方面都明显改善。针刺配合隔药灸[136]与温针灸相比，二者在改善 FSH、LH、E2水平方面疗效相当。

卵巢功能减退逐渐呈现年轻化趋势，目前，高龄女性生育力减退成为妇科生殖领域的一大挑战，而早发性卵巢功能不全是生育力下降的主要表现，故早期发现、治疗及预防卵巢功能减退对女性生活、生存质量有重大意义。西医主要治疗手段为激素替代疗法、免疫抑制治疗、辅助生殖技术、干细胞疗法等，鉴于激素替代疗法的不良反应及其他疗法的不确定性、价格高昂等因素，中医药疗法成为一种重要选择。目前，中医药防治早发性卵巢功能不全的临床试验多种多样，但由于人体存在差异性及复杂性，故治疗的临床效果尚不统一，缺少进一步的多中心大样本、思路严谨的临床试验或中医临床指南。今后，应长期进行数据收集，加强病例注册登记，规范中医药防治早发性卵巢功能不全的临床诊疗思路。