直立倾斜试验期间心室复极化指标、血浆腺苷水平与血管迷走性晕厥关系的研究进展

王慧芳，黄织春

根据《晕厥诊断与治疗中国专家共识（2018）》［1］，血管迷走性晕厥（vasovagal syncope，VVS）是晕厥中最常见的类型，心电图检查、直立倾斜试验（head-up tilt test，HUTT）和血浆腺苷水平检测是诊断VVS的方法。但目前VVS的诊断和治疗仍存在争议。虽然大多数VVS患者预后良好，但其仍有发生恶性心律失常的可能，因而应通过无创、便捷的方式早期诊断VVS并积极预防并发症的发生［2］。心室复极化指标通常被用来预测恶性心律失常的发生［3-4］，其在VVS中作用的研究较少。本文通过回顾相关文献，重点分析HUTT期间心室复极化指标、血浆腺苷水平与VVS的关系，以期为VVS的临床诊断、治疗及预后改善提供参考。

晕厥被定义为由一过性全脑灌注不足引起的突然的短暂意识丧失（transient loss of consciousness，T-LOC）和肌张力丧失，其特征是起病快、持续时间短和自发性，并能完全恢复。晕厥发作时患者由于肌张力的丧失不能够维持正常的体位而跌倒，但晕厥发作前常有先兆症状，如黑矇、大汗、头晕等［1］。晕厥在普通人群中极为常见，晕厥患者占急诊科患者的1%～3%，占住院患者的6%，约有50%的普通人在一生中会发生一次晕厥［5-6］。参考《2018年ESC晕厥诊断和管理指南》［7］，根据病理生理特征可将晕厥分为神经介导性晕厥（反射性晕厥）、直立性低血压晕厥和心源性晕厥。神经介导性晕厥是由神经内分泌系统及自主神经反射异常引起的周围血管扩张和/或心动过缓而引起的晕厥，其中最常见的类型为VVS，其又称为单纯性晕厥，约占所有晕厥患者的70%，多见于青年女性，尤其是体弱者［8］。VVS又可分为三种类型，即血管抑制型、心脏抑制型和混合型。Bezold-Jarisch反射是VVS发生的主要机制，即VVS患者发生下肢静脉淤血时其左心室血容量急剧减少，Bezold-Jarisch反射环兴奋，交感神经张力反射性增高，导致心室处于近乎排空的高收缩状态，进而刺激心室机械感受器的C纤维，使迷走神经活性增强，引起周围血管阻力下降和/或心率减慢，病情严重者会发生意识丧失、晕厥［9-10］。1986年，KENNY等［11］首次将HUTT用于VVS患者中，目前其已成为诊断VVS的“金标准”［12-13］。HUTT过程中，人体姿势从仰卧位变为直立位时，可触发机体的自主神经系统调节和神经体液调节以对抗体位性血流动力学改变［13］。大量试验表明，HUTT阳性晕厥患者倾斜前肾上腺素（epinephrine，EPI）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）水平轻度升高，倾斜后EPI水平明显升高［14-17］。而自主神经系统和神经体液调控障碍可能导致血压下降，从而诱发HUTT阳性，即出现晕厥或晕厥前兆且伴有血压下降〔收缩压≤80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压≤50 mm Hg，平均动脉压下降＞25%〕或心率明显减慢（心率＜50次/min、窦性停搏时间＞3 s、交界性逸搏心律、一过性二度及以上房室传导阻滞）［12，18］。

心电图作为最便捷且无创的检查方法，在晕厥的诊断、危险分层和评估中均起着重要作用，其不仅可以诊断VVS，还可以分析意识丧失的原因，进而有助于指导患者的早期治疗［19］。正常心肌细胞动作电位是由去极化和复极化离子电流形成的，其中去极化是0期钠离子内流，逐渐形成了“内正外负”的膜电位差，心室快速除极阶段对应心电图中的QRS波群；
复极化则是1～4期多种离子通道开放，形成多种跨膜电流，但以钾离子外流为主，后在离子泵的作用下膜电位恢复，回到静息期，J点、ST段和T波代表心室复极化过程。除了QT间期（QT interval，QT）、校正QT间期（corrected QT interval，QTc）和QT间期离散度（QT interval dispersion，QTd）外，随着研究的不断深入，逐渐发现了T波峰-末间期（T peak-T end interval，Tp-Te）、Tp-Te/QT、Tp-Te/QTc、JT间期、校正JT间期（corrected JT interval，JTc）、JT间期离散度（JT interval dispersion，JTd）、JT延长指数（JT prolongation index，JTI）等新型心室复极化指标［20-21］。研究显示，自主神经张力的增高及减弱均会对心室复极化产生影响，交感神经张力增高时QT明显缩短，并伴有T波形态改变，而副交感神经张力增高时QT则延长［22］。

2.1 HUTT期间QT、QTc、QTd与VVS的关系 心电图上的QT反映了心室去极化和复极化的总时间，其中复极化时间是影响QT的主要因素。通常QT会随着年龄增长而延长，且女性比男性长；
QT还受心率影响，即心率越慢，QT越长，QT持续时间对心率的依赖性被认为是心室心肌的内在电生理特性［23］。在HUTT期间，自主神经系统的变化包括交感神经张力增加、副交感神经张力下降和血液中儿茶酚胺水平升高［14，24］。而自主神经系统的这些变化可通过影响心室肌的动作电位持续时间（action potential duration，APD）而直接影响QT，并通过调节RR间期间接影响QT［25］，使HUTT期间VVS患者的QT缩短［26］。

由于QTc受心率影响较大，临床上通常采用Bazett公式计算QTc以排除心率的影响［26］。晕厥患者HUTT期间QTc会明显延长，分析原因为患者体位变化可导致心率加快，而QT缩短程度小于RR间期缩短程度，所以计算出的QTc会明显延长［27-28］。QTd是心电图中各导联间QT的变异程度，代表心室复极的不同步性和电不稳定性，是标志性电活动指标，有助于预测恶性心律失常的发生。QTd特别是T波形态与交感神经功能有关，交感神经兴奋时T波顶点后移，QTd延长。另外，VVS患者的心脏自主神经支配不平衡，左侧心脏交感神经冲动强，右侧弱，导致心室肌复极不一致性增加，进而引起QTd延长［29-30］。QTc和QTd可以被认为是晕厥严重程度的可能独立标志物，是诊断患者预后较差和心源性晕厥的标志物［31］。根据旧金山晕厥法则（San Francisco Syncope Rule，SFSR）、晕厥指南研讨（Evaluation of Guidelines in Syncope Study，EGSYS）评分［32］和OESIL（Osservatorio Epidemiologico sulla Sincope nel Lazio）评分［33］，与晕厥低风险患者相比，晕厥高风险患者的QTc和QTd明显延长，QTc和QTd的延长程度与晕厥严重程度相关。因此，QTc、QTd在晕厥的诊断及预后评估中起着重要的作用。

综上，在HUTT期间，VVS患者的QT缩短，而QTc、QTd延长，且QTc、QTd延长通常提示患者的预后较差。

2.2 HUTT期间Tp-Te、Tp-Te/QT、Tp-Te/QTc与VVS的关系

Tp-Te被定义为T波峰值到T波终点返回等电位线点的间隔。对于倒T波，从倒T波的最低点到T波返回等电位线点的末端测量Tp-Te，未考虑U波。在存在“驼峰”T波的情况下，T波的第一个峰值用于测量Tp-Te［34］。在完整的人类心脏中，右心室（right ventricle，RV）薄壁和左心室（left ventricle，LV）厚壁之间的复极化差异可能占主导地位，这反映了物种差异。在这种情况下，Tp-Te被提议作为衡量心肌透壁性复极离散度（transmural dispersion of repolarization，TDR）的指标［35］。心室肌至少包括三种在电生理上存在差异的细胞类型，即心内膜细胞、M细胞和心外膜细胞，这三种细胞在复极化过程中的差异有助于心电图记录T波。而T波的峰值与心外膜细胞复极一致，T波的终点与M细胞复极一致，这证实了Tp-Te是衡量TDR指标的说法［36-37］。早期研究表明，TDR与折返性心律失常有关，TDR延长与室性快速性心律失常（ventricular tachyarrhythmia，VT）的可诱导性及自发性相关，而Tp-Te是衡量TDR的指标，因此其延长可能预测VT的发生［38-39］。虽然VVS患者大多预后良好，但仍有可能发生恶性心律失常，所以无论其预后如何，在治疗上均应该积极预防并发症的出现，而Tp-Te可能是评估晕厥儿童室性心律失常隐藏风险的有用指标，这一点在KOLARCZYK等［40］的研究中得到了证实，在HUTT的后倾斜阶段，具有VVS和可变T波形态的儿童比心因性假性晕厥儿童的Tp-Te长（100 ms比65 ms）。其次，MARKIEWICZ-ŁOSKOT等［41］研究发现，Tp-Te和QTc延长以及异常T波形态（双峰和/或平坦T波）可被视为晕厥严重程度的可能独立标志物，在HUTT直立倾斜阶段，Tp-Te延长（＞70 ms）有助于识别更易发生室性心律失常的VVS儿童，且效果优于QTc延长（＞427 ms）。另外，AMOOZGAR等［36］调查显示，在HUTT阳性的晕厥患儿中，V1导联的Tp-Te和Tp-Te离散度明显增加。由此可见，Tp-Te对晕厥的诊断及患者预后的评估有重要作用。

Tp-Te/QT是一种相对较新的心室复极化指数，其定义为从T波峰值到切线与等电线交点的时间［42］。Tp-Te/QT消除了心率变异性和个体QT变异的混杂影响，所以被认为是比Tp-Te更敏感的心律失常指标。既往研究中，Tp-Te和Tp-Te/QT可作为危及生命的心律失常的新型非侵入性标志物，其有助于区分良性室性期前收缩（ventricular premature contraction，VPC）和恶性多形性室性心动过速（polymorphic ventricular tachycardia，PVT）［43］、J波综合征［44］、长QT综合征［45］。SUCU等［21］的试验证实了神经介导性晕厥患者心室复极化参数尤其新型参数发生异常，且神经介导性晕厥与Tp-Te延长及Tp-Te/QT和Tp-Te/QTc升高相关。

综上，在HUTT期间，VVS患者的Tp-Te延长，Tp-Te/QT和Tp-Te/QTc升高。

2.3 HUTT期间JT间期、JTc、JTd、JTI与VVS的关系 JT间期可反映心室复极化的总时间。在临床工作中，JT间期和JTc的应用不及QT和QTc广泛，但有研究者认为JT间期比QT更适合作为心室复极化的量度［46］。这似乎是有道理的，因为在正常传导中，QT很大程度上是由去极化和复极化的总时间决定的，而JT间期与心室复极化总时间相对应。同样，研究显示，JT间期独立于QRS时限，所以JT间期比QT更能代表特定的复极化时间［47］。另外，对于JTc、JTd和JTI，SALIM等［48］指出JTc是复极化的独立量度，与去极化过程无关。JTd则可反映心室肌复极的不同步性和电不稳定性程度，JTd越大，患者越易发生室性心律失常和心源性死亡［49］。JTI的计算方法为JTI=（JT间期/518）×（心率+100）［50］。JT间期、JTc、JTd、JTI目前在临床中应用尚不广泛，目前有研究证实了神经介导性晕厥患者的JTc、JTd、JTI延长［21］。

综上，在HUTT期间，JT间期、JTc、JTd、JTI作为新型心室复极化指标在VVS的诊断和预后评估中也起着重要作用，但其原理尚待进一步探索。

腺苷是细胞外基质中普遍存在的一种核苷，其主要由三磷腺苷（adenosine triphosphate，ATP）去磷酸化为单磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP），而后AMP又分别通过胞质5"-核苷酸酶和细胞外CD39、CD73去磷酸化而形成［51］。ATP和腺苷通过调节心脏自主神经对心脏进行神经控制并可在传导系统中产生负性变时和变导效应，这个过程与晕厥发作的机制相似［52］。研究表明，与无晕厥的正常对照者相比，典型的VVS患者血浆腺苷水平明显升高［53］。SAADJIAN等［54］研究表明，在晕厥期间，患者血浆腺苷水平与基线时相比平均增加52%；
且血浆腺苷水平越高，在HUTT期间患者晕厥症状出现得越早，心率减慢越多。综上，VVS患者血浆腺苷水平升高，这可能有助于VVS的诊断、分型及治疗方案的选择。目前关于血浆腺苷水平与VVS关系的研究较少，尚需要大样本量的前瞻性研究进一步验证。

心室复极化指标、血浆腺苷水平及VVS均受自主神经的调节，三者之间存在密切的关系。目前的研究结果证明，在HUTT期间，VVS患者QT缩短，QTc、Tp-Te、JTc延长，QTd、Tp-Te/QT、Tp-Te/QTc、JTd、JTI升高，这对VVS的诊断及患者预后的评估有重要作用。心电图检查虽然操作简单、方便，但其诊断VVS仍存在假阴性情况，故需要通过生化指标辅助诊断。腺苷是一种重要的调节剂，通过测量血浆腺苷水平，可对VVS的诊断、分型及治疗做补充性指导。但对于各心室复极化指标、血浆腺苷水平与VVS的相关程度以及与VVS不同亚型之间的关系等问题仍需临床大数据的支持，且新型复极化指标与VVS之间的相关性及这些参数的病理生理、自主神经作用机制和存在的临床意义仍需进一步探究。

作者贡献：王慧芳进行文章的构思与设计，文献/资料收集、整理，撰写及修订论文；
黄织春进行文章的可行性分析，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。