奥司他韦治疗高热疑似流感患者疗效观察

赵爽，甘建和

(1.江南大学附属医院感染性疾病科，江苏无锡 214000；
2.苏州大学第一附属医院感染性疾病科，江苏苏州 215006)

流行性感冒(简称流感)是成人和儿童的常见呼吸道疾病，春夏秋冬均可发病，其中冬春两季为高发季节。流感从百年前发现至今，具有很强的传染性，严重时会暴发。流感病毒具有潜伏期短、发病快等特点，感染后通常在2～3天达到顶峰，病程一般在7～10天，少数病程可能更长。大部分引起发热、咳嗽、鼻塞流涕等症状，但也有可能出现心肌炎、肺炎等并发症，导致死亡[1-3]。目前抗病毒治疗是针对流感的主要治疗方法。世界卫生组织推荐神经氨酸酶抑制剂奥司他韦为治疗流感的首选药物[4-6]。然而临床上我们常会遇到腋温大于39 ℃的高热疑似流感患者但流感病毒检测阴性，也有的高热疑似流感患者拒绝做流感病毒检测。对于这一类患者，因体温过高，有的医务工作者会使用抗生素治疗，造成了一定的抗生素滥用。虽然以前也有很多关于奥司他韦治疗疑似流感患者的研究报道，但少有奥司他韦治疗腋温大于39 ℃高热患者的研究。本研究选取了腋温大于39 ℃但流感病毒检测阴性或拒绝进行流感病毒检测的疑似流感患者作为治疗组，采用口服磷酸奥司他韦胶囊治疗，取得了较好的效果。

1.1 研究对象选取2021年10月—2022年10月江南大学附属医院流感流行季腋温大于39 ℃并且有乏力、头痛、咳嗽等症状的门诊疑似流感患者共60例，选取其中口服磷酸奥司他韦胶囊(商品名达菲，罗氏公司)的30位患者作为治疗组；
另外30例未口服磷酸奥司他韦胶囊，采取常规治疗的疑似流感患者作为对照组。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入和排除标准纳入标准：①流感流行季节门诊有发热等症状的疑似流感患者；
②体温(腋温)大于39 ℃，并且有乏力、头痛、咳嗽等症状；
③白细胞计数<9.5×109/L 且N%<75%；
④无细菌感染的其他表现；
⑤出现症状时间在48小时内；
⑥依从性好，能配合本次研究。排除标准：①有肝肾等基础疾病；
②合并有肺炎、支气管炎、扁桃体炎等；
③有心理障碍或合并精神科疾病；
④怀孕或哺乳；
⑤出现症状时间大于48小时；
⑥近期有服用其他药物史；
⑦依从性差，不能配合本次研究；
⑧根据临床和辅助检查判断有其他原因引起发热的可能。

1.3 治疗方法治疗组：患者除了给予对症处理(如退热等)外，给予磷酸奥司他韦胶囊(商品名达菲，罗氏公司)口服，一次75 mg，每日2次，共5天。对照组：给予抗感冒药物、退热、补足液体量等常规处理，不给予口服磷酸奥司他韦胶囊治疗。

1.4 观察指标两组患者均从治疗开始每日填写症状卡片，记录发热(每日2次，记录最高体温和体温消退时间)、头痛、乏力、咳嗽等症状，伴随症状，药物不良反应。医生每日电话随访。退热标准：腋温小于37 ℃；
总病程：咽痛、咳嗽、鼻塞流涕等感冒症状均完全消失。

2.1 两组临床症状缓解时间比较口服奥司他韦治疗组与对照组比较，发热、头痛、乏力、咳嗽缓解时间以及总病程均缩短，比较差异有统计意义(P<0.05或0.01)。见表2。

表2 奥司他韦治疗组和对照组症状缓解时间比较

2.2 两组治疗期间并发症对照组有1例患者出现了肺炎，治疗组没有患者出现肺炎。两组患者均无心脏损害、脑膜炎、肾脏损害等并发症，无患者发展为重症流感，也没有出现其他并发症。

2.3 两组治疗期间不良反应治疗组和对照组治疗期间各有1例患者感觉恶心，无呕吐。两组均未出现皮疹、腹泻、腹痛等其他不良反应。

流感病毒属于正黏病毒科，根据核蛋白和基质蛋白不同分为甲、乙、丙、丁四型。流感病毒从内到外由核衣壳、包膜和棘突组成。棘突蛋白主要是由神经酰胺酶(NA)和血凝素(HA)两种糖蛋白构成，是新病毒进入和出芽必需的蛋白。流感病毒人群普遍易感，健康成年人感染后大部分病程短、可自愈、预后良好。少数也可以发展为重症感染，形成一定的病死率。据报道，儿童在季节性流感的患病率可达20%～30%，成人患病率为5%～10%。全世界每年大约有300万至500万的流感重症病例，造成约29万至65万人死亡，给人类带来了很大的健康和经济负担[7]。目前针对流感的办法主要有每年的疫苗接种和抗病毒治疗[8-10]。但是由于流感病毒的高突变率和抗原的灵活性，目前还没有疫苗可以针对不断变化的所有病毒，给流感的预防带来了很大问题。根据美国疾病预防控制中心和我国近年来的研究数据表明，2004年至2018年间，季节性流感疫苗的普遍免疫效果只有40%～60%，在最低的年份大概只有10%。发展为重症流感的主要因素有：男性≥65岁、肥胖或体重过轻、吸烟、有基础疾病和延迟给予抗病毒药物治疗等[11-12]。尽早抗病毒治疗，可以减少流感发展为重症的概率。

奥司他韦是一种神经氨酸酶的口服抑制剂，3～4个小时达到药物浓度高峰，半衰期为7.7小时，口服后能在胃肠道迅速吸收。其代谢产物通过竞争神经氨酸酶作用位点、抑制酶活性，从而达到减少流感病毒扩散的目的。奥司他韦可使流感病程缩短30%，除了对甲流、乙流有效，也有广谱抗病毒作用。早期服用奥司他韦也可以有效减少病毒传播概率、降低传染性。尽早诊断和治疗是降低流感病死率和提高流感治愈的关键，理想情况是症状出现48 h内开始抗病毒治疗。目前病毒的常用检测方法有：①流感病毒抗原检测；
②流感病毒抗体检测；
③流感病毒体外分离培养；
④流感病毒核酸检测。但都不尽如人意，有时会形成一定的假阴性[7,13-14]。流感的诊断和治疗不能完全依赖检验结果，对于症状严重的感染患者，需要尽早给予经验抗病毒治疗。我们给予腋温大于39 ℃的临床疑似流感患者口服奥司他韦治疗，与未口服奥司他韦的病例相比较，患者发热时间和总病程均缩短，效果显著。

流感的临床症状多样，超过半数的上呼吸道病毒感染患者有咳嗽症状，而且大部分患者咳嗽比其他临床症状持续时间长，可以持续3～8周，甚至更长。病毒感染后咳嗽大部分可自愈，若咳嗽超过8周，称为慢性咳嗽。咳嗽通常为刺激性干咳，有时伴少量白痰，多呈阵发性。病毒感染后发生咳嗽的机制，目前还不完全清楚，是一个复杂的病理生理过程。有研究认为与气道损伤、气道高反应性以及中枢神经和外周神经的咳嗽敏感性增高有关[15]。目前尚无理想的治疗方法，临床上一般给予对症处理，对于咳嗽严重的患者可适当给予非特异性镇咳治疗，但通常可能效果欠佳。我们的研究表明对于疑似流感患者，在48小时内尽早给予奥司他韦抗病毒治疗可以缩短咳嗽时间，与对照组相比较差异具有统计学意义。这样尽早抗病毒治疗就可以减少咳嗽给患者带来的困扰，为病人减轻痛苦。

流感为自限性疾病，大部分预后良好，但也可能出现各种并发症。肺炎是流感最常见的并发症，其他还可能出现心脏损害、脑膜炎、肾损伤等。我们的研究显示，在48小时内口服奥司他韦治疗的30例疑似流感患者中，无患者出现肺炎、心脏损害、脑膜炎等并发症。对照组中有1例患者出现肺炎。目前在临床上有抗生素滥用的现象，高热咳嗽患者有的医生会给予抗生素治疗。我们的研究证实，对于白细胞计数<9.5×109/L 并且N%<75%，无细菌感染表现的疑似流感患者，口服奥司他韦能取得很好的治疗效果，应避免抗生素滥用。并且在治疗过程中，除1例患者出现恶心外，未见其他不良反应，奥司他韦口服临床安全性良好。

综上所述，我们的研究表明对于临床疑似流感高热患者，在48个小时内给予口服奥司他韦治疗可以缓解临床症状、缩短病程，并且临床安全性良好。对于疑似流感患者，根据临床症状应尽快抗病毒治疗。