中国玫瑰痤疮临床特征分析和诊断标准再探讨

汪犇 赵志祥 简丹 施为 刘芳芬 刘慧 余斌夏建新 杨洁 吴琳 鞠强 李吉 谢红付

1中南大学湘雅医院皮肤科国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅），长沙410008；
2广西医科大学第一附属医院皮肤科，南宁530021；
3福建医科大学附属第二医院皮肤科，福建泉州362000；
4吉林大学第二医院皮肤科，长春130041；
5华北理工大学附属医院皮肤科，河北唐山063000；
6北京大学深圳医院皮肤科，深圳518036；
7上海交通大学附属仁济医院皮肤科201112

玫瑰痤疮是一种常见的、慢性反复发作性面部皮肤病，主要表现为阵发性潮红、持续性红斑、丘疹脓疱、毛细血管扩张和肥大增生改变等。玫瑰痤疮的诊断主要依据临床表现和病史资料［1］，缺乏特异的检查指标，加大了诊断的难度。2002年，美国国家玫瑰痤疮专家委员会（National Rosacea Society Expert Committee，NRSEC）提出了国际上第1 版玫瑰痤疮诊断和分期共识，指出阵发性潮红、持续性红斑、丘疹脓疱和毛细血管扩张为主要特征，面中部隆突部位存在一个或以上的主要特征即可提示玫瑰痤疮的诊断［2］。2017年，NRSEC更新了玫瑰痤疮诊断标准，提出面中部隆突部位可周期性变化的特征性持续性红斑和肥大增生改变为2 个诊断表型，符合诊断表型中的1 个即可诊断；
符合2 项或2 项以上主要表型（阵发性潮红、丘疹脓疱、毛细血管扩张或眼部症状）也可考虑玫瑰痤疮的诊断［3］。然而，在我们的临床实践中，该标准存在一定的缺陷，不能排除某些类似临床表现的面部皮肤病，如有红斑表现的嗜酸性脓疱性毛囊炎、面部脂溢性皮炎和有鼻部增生肥大表现的痤疮瘢痕或鼻部淋巴瘤等。同时，肥大增生改变作为诊断表型，当其发生时患者可能已经发展为中重度玫瑰痤疮，不利于早期诊断和临床干预。因此，我们总结3 350 例玫瑰痤疮患者的临床特征，在2017 版NRSEC 玫瑰痤疮诊断标准［3］和中国玫瑰痤疮诊疗专家共识（2016）［4］基础上进行了更新和调整，提出改良版中国玫瑰痤疮诊断标准，并进行全国多中心临床验证。

一、玫瑰痤疮临床特征分析

纳入2017 年12 月至2018 年7 月于中南大学湘雅医院皮肤科玫瑰痤疮专病门诊初诊的玫瑰痤疮患者3 350 例，年龄12 ～56 岁，男823 例，女2 527 例。依据2017 版NRSEC 诊断标准诊断玫瑰痤疮，排除其他面部皮肤病，必要时结合皮肤镜、皮肤病理等检查，并由两名玫瑰痤疮方面的皮肤科专家共同诊断。同时，纳入的玫瑰痤疮患者就诊前1 个月内未口服或外用任何药物，3 个月内未行面部化学换肤、激光治疗、注射治疗等，排除合并有系统疾病和其他面部皮肤病的患者。该研究获得中南大学湘雅医院伦理委员会批准（批准号：201611608），患者均签署知情同意书。

记录每例患者的临床资料，玫瑰痤疮表现（阵发性潮红、持续性红斑、毛细血管扩张、肥大增生改变、眼部症状、皮肤敏感症状和水肿等）和其他可能的潮红诱发因素。每个表型（除水肿外）的资料均按照2017 版NRSEC 诊断标准中的国际量表记录。严格定义和评估阵发性潮红，并排除常见的潮红诱因，如外用药物（糖皮质激素类或维A 酸类药物）、口服药物（烟酸或异维A酸）、化学剥脱术或激光治疗、月经期潮红或围绝经期综合征和系统疾病（类癌综合征、肥大细胞增多症、腺体的髓样癌等）。

二、改良版中国玫瑰痤疮诊断标准的提出

基于2017 版NRSEC 玫瑰痤疮诊断标准，并结合玫瑰痤疮临床特征，总结形成改良版中国玫瑰痤疮诊断标准。

三、全国多中心临床验证

于2018 年8 月至2019 年3 月在全国进行多中心临床验证，共涵盖18个省市、28家医院，4 677例表现为面部红斑、丘疹脓疱、增生肥大的患者被纳入，玫瑰痤疮和非玫瑰痤疮病例比例为1∶1，收集的临床资料同前，由参与的各中心玫瑰痤疮方面的皮肤科专家根据NRSEC 玫瑰痤疮诊断标准，并排除其他面部皮肤病，必要时结合病理检查等综合手段诊断。所有资料收集后，将玫瑰痤疮和非玫瑰痤疮病例混合，由1 名皮肤科主治医生根据临床症状，依据2017 版NRSEC 诊断标准和改良版中国诊断标准分别盲态诊断。而后将盲态诊断结果与患者真实的诊断结果（玫瑰痤疮和非玫瑰痤疮）进行比较，计算两个诊断标准的敏感性和特异性。该研究获得中南大学湘雅医院伦理委员会批准（批准号：201804837，临床试验注册号：ChiCTR1800016861），患者均签署知情同意书。

四、统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件分析。普通临床资料均以描述性资料记录。依据盲态评估者诊断的真阳性、假阳性、真阴性和假阴性的例数，计算敏感性和特异性，敏感性=真阳性例数/（真阳性例数+假阴性例数）×100%；
特异性=真阴性例数/（真阴性例数+假阳性例数）×100%。

一、玫瑰痤疮患者的临床特征

见表1。3 350 例玫瑰痤疮患者均有面中部隆突部位持续性红斑，其中1 861例主要位于面颊部，1 489例主要位于鼻和口周部，342例有增生肥大改变。在1 861 例红斑主要位于面颊部的患者中，1 785 例（95.9%）在持续性红斑出现之前已有阵发性潮红，65 例（3.5%）阵发性潮红与红斑同时出现。在1 489 例红斑主要位于鼻或口周部的患者中，只有52 例（3.5%）伴随有阵发性潮红。表现为增生肥大的342 例患者在发生增生肥大之前，100%有持续性红斑。

二、改良版中国玫瑰痤疮诊断标准

根据不同部位玫瑰痤疮皮损的特征，我们提出了基于部位的改良版中国玫瑰痤疮诊断标准，见表2。位于面颊部隆突部位的、伴有阵发性潮红的持久性红斑即可诊断为玫瑰痤疮；
而在口周、鼻部，持久性红斑仅作为诊断玫瑰痤疮的必要表型，必须再合并至少1项选择性表型才可诊断为玫瑰痤疮。

三、改良版诊断标准的临床验证

在全国多中心临床验证试验中，共收集2 269例玫瑰痤疮和2 408 例其他面部皮肤病病例，后者包括791例痤疮、249例面部湿疹、680例脂溢性皮炎、225 例面部接触性皮炎、181 例伴有面部红斑的系统性红斑狼疮、91例急慢性面部皮肤型红斑狼疮、72 例伴有面部红斑的皮肌炎，68 例颜面播散性粟粒状狼疮、39例嗜酸性脓疱性毛囊炎、12例少见面部疾病（如鼻部淋巴瘤、表皮生长因子受体抑制剂引起的丘疹脓疱病、鼻部结节病等）。NRSEC 诊断标准和改良版中国诊断标准比较结果见表3。NRSEC标准敏感性为100%，特异性为73.3%；
改良版中国标准敏感性为99.6%，特异性为91.9%。

主要特征主要位于面颊部的持续性红斑主要位于鼻/口周部的持续性红斑肥大增生改变例数1 861 1 489 342阵发性潮红1850（99.4）52（3.5）14（4.1）持续性红斑1 861（100）1 489（100）342（100）丘疹脓疱566（30.4）784（52.7）223（65.2）毛细血管扩张624（33.5）349（23.4）206（60.2）

表型必要表型选择性表型面颊部伴有阵发性潮红的、可能周期性加重的持久性红斑①阵发性潮红；
②毛细血管扩张；
③丘疹和脓疱；
④增生肥大改变；
⑤眼部症状：睑缘毛细血管扩张、睑缘炎、角膜炎、结膜炎、角膜巩膜炎必要表型就可诊断面颊部玫瑰痤疮，无论是否有选择性表型口周/鼻部可能周期性加重的持久性红斑诊断必要表型合并其他至少1项的选择性表型才可诊断口周/鼻部玫瑰痤疮

诊断标准2017 NRSEC 标准符合不符合合计改良版中国标准符合不符合合计玫瑰痤疮非玫瑰痤疮合计2 269 0 2 269 642 1 766 2 408 2 911 1 766 4 677 2 261 8 2 269 196 2 212 2 408 2 457 2 220 4 677

面中部持续性红斑是玫瑰痤疮的重要临床表现，也是2002年和2017年NRSEC玫瑰痤疮诊断标准中最重要的诊断依据。根据我们的临床观察数据，玫瑰痤疮患者根据持续性红斑位置的不同表现出不同的临床特征。病变主要位于面颊部者，在出现持续性红斑之前绝大部分有阵发性潮红，少部分患者潮红和红斑同时出现。因此，伴有阵发性潮红的持续性红斑，而非单纯的持续性红斑，是面颊部玫瑰痤疮最具特征性的诊断表型。探究其原因，神经血管功能障碍可能是最重要的发病机制之一［5］。在初始阶段，某些外界触发因素可诱导神经释放神经肽，导致短暂的血管舒张，临床表现为阵发性潮红，可能持续数月或数年；
而长期反复的神经肽刺激可能会导致血管不可逆的扩张和增生，从而出现持续性红斑和毛细血管扩张。这样的临床表现主要出现在面颊部，而非其他部位，其原因目前还没有相关研究，我们推测，可能是由于神经和血管在面颊部的分布相对广泛，更容易受到诱发因素的激惹。在我们的研究中，也有极少数表现为面颊部红斑的玫瑰痤疮患者未观察到潮红，其原因可能是有些患者在潮红初期没有任何主观不适感，无法自我察觉潮红，当意识到患病时已经发展为持续性红斑；
另一种可能是，肤色较深的患者未被及时诊断玫瑰痤疮，也未注意到早期的潮红表现［6］，当疾病发展到一定程度时才被诊断。根据我们的临床验证结果，伴有阵发性潮红的面颊部红斑对于区分玫瑰痤疮和其他面部皮肤病具有重要的临床意义。正如胆固醇升高是心肌梗死或中风的早期临床指标［7］，尽管阵发性潮红并不是确诊玫瑰痤疮的唯一因素，但它是玫瑰痤疮重要的早期临床诊断指标。

同时，大多数表现为口周或鼻部持续性红斑的玫瑰痤疮患者没有明显的潮红，并且在病程的早期就已表现为持续性红斑，这方面的机制还缺乏相关研究，我们推测，有些患者可能由于特定的触发因素偶尔出现潮红，但症状非常轻微，且神经感觉可能也没有面颊部敏感，容易被忽视。因此，对表现为口周或鼻部持续性红斑的患者，需要在持续性红斑的基础上，结合玫瑰痤疮的其他表型来诊断。

此外，我们发现，肥大增生改变只出现在持续性红斑之后，借此可与鼻部淋巴瘤或寻常痤疮等其他疾病引起的鼻部增生肥大区分。在鼻部淋巴瘤或寻常痤疮中，患者可表现出与玫瑰痤疮类似的增生肥大变化，但没有特征性的面中部持续性红斑。因此，只有在持续性红斑基础上发生肥大增生改变才可以诊断玫瑰痤疮，而单纯的肥大增生改变不能诊断。这再次反映了玫瑰痤疮可能的病理生理学特征，也就是血管的功能和形态变化，单纯的增生肥大不能反映这一特征。因此，对于玫瑰痤疮患者，特别是有鼻部红斑的患者，早期的临床干预可大大减少增生肥大的发生。

因此，根据上述玫瑰痤疮临床特征分析，我们提出了基于部位的改良版玫瑰痤疮诊断标准。在该标准的全国多中心临床观察中，2017 版NRSEC标准和改良版中国标准的敏感性均很高，分别为100%和99.6%。仅有8 例面颊部玫瑰痤疮患者没有察觉到阵发性潮红，导致这部分患者未被诊断为玫瑰痤疮，敏感性无法达到国际标准的100%。然而，在特异性验证中，很多面部皮肤病患者，例如面部嗜酸性脓疱性毛囊炎和红斑狼疮患者也表现出持续性红斑，一些鼻部淋巴瘤或寻常痤疮患者也可表现出增生肥大改变。在采用2017版NRSEC诊断标准时，上述患者就可能被误诊为玫瑰痤疮，导致特异性降低；
而改良版中国诊断标准充分考虑到面颊部伴有阵发性潮红的持续性红斑和持续性红斑基础上的增生肥大特征，诊断的特异性显著高于国际标准，大大减少了误诊，但该标准的特异性也存在一定的局限性，如在其他面部皮肤病（面部脂溢性皮炎、痤疮或面部狼疮等）患者中，8.1%有潮红的表现，导致误诊为玫瑰痤疮。面部阵发性潮红的存在提示上述患者可能存在神经血管功能不全，可能是早期不能确诊的玫瑰痤疮或玫瑰痤疮前期，他们将来是否会发展成典型的玫瑰痤疮，值得进一步随访和研究。此外，一些研究人员认为，基于病理生理学改变的玫瑰痤疮分类可能更加合适［8］，而非现在的以临床特征为依据的分类，本研究也为后续依据病理生理机制对玫瑰痤疮分类提供了重要的临床线索。当然，该诊断标准还不能达到100%的敏感性和特异性。希望随着对玫瑰痤疮这一疾病认识和研究的不断深入，我们可以进一步完善诊断标准。

综上，玫瑰痤疮的改良版诊断标准具有良好的敏感性和特异性，也更有利于增生肥大型玫瑰痤疮的早期诊断。将来有必要进一步对不同部位皮损的病理生理学机制进行研究，以更全面地阐释这一疾病的特征，从而更加精准地诊断和治疗。

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