超声引导下神经阻滞治疗急性期带状疱疹有效性和安全性的系统评价和Meta分析*

李鹏涛 迟瑞玲 刘巧玲 陈士花 刘洪训

带状疱疹（herpes zoster，HZ）是由水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV）引起的急性感染性疾病，早期受到病毒感染后不发病，会长期潜伏在脊髓背根神经节中，因机体免疫力下降、免疫抑制疾病、家族史、个体共病史或创伤应激等原因，导致VZV 被重新激活引起HZ，主要表现为疼痛、红斑、斑丘疹、皮疹等，与其他皮疹的区别在于单侧表现。急性期带状疱疹（acute herpes zoster，AHZ）一般是指小于1 个月的神经痛；
其主要并发症是带状疱疹后遗神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）。PHN 的典型症状包括灼烧感、与感觉障碍相关的刺痛和感兴趣区域的异常疼痛。有证据表明，在疱疹后神经痛急性期积极使用抗病毒药物和多模态镇痛等降低PHN 的发生率，主要机制考虑与有害刺激信号向神经中枢的传递减少，降低神经敏化，并通过在传入阻滞期间改善神经组织的血液流动来减少神经损伤，降低PHN 的发生[1-2]。有研究表明，周围神经阻滞在治疗急性期带状疱疹方面有很好的效果[3]。Meta分析也报告了早期神经阻滞的良好结果，并证实了对预防PHN 的积极影响；
此外，局麻药和皮质类固醇在受影响神经区域内可能起到抗炎作用[4]。神经阻滞技术有多种引导方式，最常见的有体表解剖标志定位法、CT 影像学引导法及超声引导等[5]。因超声技术水平在临床实践中得到提高，通过超声引导下进行各种神经阻滞治疗也得到了有效推广，其优点包括直视、精准、便捷、安全、有效等。当前，使用超声引导下神经阻滞治疗带状疱疹（早期或急性期）的临床文献逐渐增多，而多中心、样本量足够大的随机对照试验严重缺乏，导致试验质量标准不统一，循证医学证据质量不高。本文采用循证医学原理，评价超声引导下神经阻滞治疗急性期带状疱疹的临床效果。

1.1 纳入标准（1）研究类型：超声引导下神经阻滞治疗AHZ 的临床随机对照试验；
（2）研究对象：急性期带状疱疹的患者，无年龄、种族、地域限制；
（3）干预措施：超声引导下神经阻滞治疗；
（4）结局指标：本研究的主要结果是通过数字评分法（numeric rating scales，NRS）、视觉模拟评分法（visual analogue scales，VAS）评定疼痛强度。VAS 评分范围为0～10 分或0～100 分。NRS（无疼痛=0，最严重的疼痛=10）与VAS 相似，疼痛强度是通过数字和描述来衡量的；
得分越高表明疼痛强度越大；
（5）次要结果：治愈率、有效率、不良反应、PHN 发生率等。

1.2 排除标准（1）文献研究统计数据使用不当；
（2）文件多次发表或仅用于学术会议和交流；
（3）文献的主要内容偏离了本文的研究方向；
（4）文献未包含本研究的相关内容；
（5）试验组或对照组发病过程较长，治疗过程趋于复杂；
（6）干扰因素过多，最终无法识别超声引导下神经阻滞在治疗AHZ 中所起到的临床作用的随机对照试验（RCT）文献。

1.3 信息来源与文献检索

1.3.1 数据库来源 截止该库收录时间至2022 年2 月。系统检索中文数据库：中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine，CBM）、维普网（VIP）、万方（Wanfang Data）；
英文数据库：PubMed、Cochrane、Embase。

1.3.2 检索策略 中文文献以超声引导、神经阻滞、带状疱疹、急性期带状疱疹，英文文献以Ultrasound-guided、Nerve block、Herpes zoster、Zoster and Shingles 主题词和关键词相结合的方式检索。

1.4 研究选择和数据提取 两名研究员将独立选择研究，按要求在数据库检索后，通过阅读文献题名和摘要进行初步筛选，相互检查结果；
将符合纳入标准的文献进行数据提取，包括病例数、性别、年龄、病程、干预措施、结局指标等。

1.5 研究偏倚风险和质量评价 两名研究员根据Cochrane 协作网推荐的偏倚风险评估工具进行质量评估，包括随机序列、分配否隐藏、是否使用盲法、结果数据的完整性、是否有选择性报告、是否有其他偏倚。评估分歧还将咨询第三位研究员。

1.6 发表偏倚 纳入研究文献＞5 篇绘制漏斗图，用于分析纳入文献的发表偏倚；
对称漏斗图表示偏倚风险低，而非对称漏斗图表示偏倚风险高。

1.7 数据分析和异质性评估 采用RevMan 5.4 软件交叉处理文献并对结果进行统计分析，连续变量采用均数差（MD），而二分类变量数据采用比值比（odds ratio，OR）进行分析，95%CI表示疗效效应量。对统计分析后所得数据进行χ2检验并计算I2值；
I2＜50%表示同质性，采用固定效应模型（fixed effects，FE）；
反之，表示异质性，采用随机效应模型（random effects，RE）。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.1 数据库检索结果 笔者遵循Meta 分析中描述的指南：经数据库检索共检索到相关文献452篇，两名研究者独立评估研究，如果文章不符合纳入标准，则认为文章不相关，确定了符合进一步审查条件的文章，然后去除重复文献，仔细阅读标题、摘要和全文；
最终纳入16 项随机对照试验进行分析。

2.2 纳入研究文献基本特征 最终纳入16 篇文献[6-21]试验进行分析，均是急性期带状疱疹，均有明确的纳入和排除标准，且比较了试验组和对照组的基线情况。研究共包括1 155 例受试者，其中试验组600例，对照组555例，根据纳入的文献，进行有效信息提取，归纳提炼后见表1。

表1 纳入一般情况研究比较

表1 （续）

2.3 纳入研究的质量结果评价 纳入的16 项研究中，项余华等[9]、张君等[14]两项研究未明确男女比例；
张君等[14]、刘志林等[16]研究年龄未明确；
李城等[11]、刘志林等[16]、刘明珠等[17]研究对象病程未细分；
韩艳阳等[7]、安政庄等[13]、郑淑月等[18]研究未提及分配方法；
任金婵等[8]、施小妹等[10]、李城等[11]、缪源宏等[19]研究提到随机分配法，未给出具体随机分组方案；
张君等[14]研究中提到了随机双盲法；
张华等[12]研究提到研究对象退出、失访情况，8 篇文献[7，9，12，15-17，20-21]研究提及随机数字表法，属于低偏倚风险，见图1、2。

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 试验组与对照组治疗后4 周疼痛评分 纳入的王波等[6]、韩艳阳等[7]、卫琰等[15]研究评价了治疗前后NRS 评分，进行Meta 分析：异质性检验（χ2=1.13，I2=0%）显示具有同质性，故采用FE模型分析。结果显示：试验组VAS 评分优于对照组，差异有驻计学意义[MD=-1.56，95%CI（-1.82，-1.31），Z=12.03，P＜0.000 01]，见图3。

纳入的13 项研究报道了VAS 评分，其中5 篇文献[9，13，17-18，20]报道了治疗前后进行Meta分析：异质性检验（χ2=47.57，I2=92%），显示具有异质性，故采用RE 模型分析。结果显示：试验组NRS 疼痛评分均优于对照组，差异均有统计学意义[MD=-1.11，95%CI（-1.72，-0.50），Z=3.55，P=0.000 4]，见图4。

2.4.2 试验组与对照组治愈率比较分析 纳入的7 篇文献[7，9，12，15-17，21]研究报道了患者治疗后带状疱疹治愈率，Meta 分析显示：异质性检验（χ2=3.28，I2=0%），显示具有同质性，故采用FE模型分析。结果显示：试验组治愈率优于对照组，差异有统计学意义[OR=2.86，95%CI（1.90，4.31），Z=5.05，P＜0.000 01]，见图5。

2.4.3 试验组与对照组治疗总有效率 纳入的7 篇文献[6，9，11-12，15，17，21]均报道了治疗后急性期带状疱疹总有效率，Meta 分析结果：异质性检验（χ2=2.33，I2=0%）显示具有同质性，故采用FE 模型分析。结果显示：超声引导下神经阻滞或与西药、针刺等联合治疗急性期带状疱疹的总有效率优于单纯使用西药或传统神经阻滞[OR=4.89，95%CI（3.23，7.42），Z=7.48，P＜0.000 01]，见图6。

2.4.4 不良反应发生率 纳入的8 篇文献[8-10，12，15-16，19-20]报道了治疗后发生不良反应，异质性检验（χ2=2.90，I2=0%）显示具有同质性，故采用FE 模型分析。结果显示：与对照组比较并未增加不良反应发生[OR=0.75，95%CI（0.41，1.39），Z=0.91，P=0.37]，见图7。

2.4.5 PHN 发生率 纳入的韩艳阳等[7]、张君等[14]、刘明珠等[17]、郑淑月等[18]研究报道了PHN 发生率，异质性检验（χ2=0.33，I2=0%）显示具有同质性，故采用FE 模型分析。结果显示：试验组PHN发生率低于对照组[OR=0.19，95%CI（0.08，0.47），Z=3.62，P=0.000 3]，见图8。

2.4.6 发表偏倚评估 绘制了超声引导下神经阻滞治疗急性期带状疱疹的总有效率漏斗图，通过漏斗图来判断纳入研究是否存在发表偏倚。研究基本上均匀分布在合并效应量的两侧，说明发表偏倚较小，Meta 分析的结果较可靠，见图9。

急性带状疱疹病毒感染会对身体的神经系统造成不可逆转的损害；
这类观点得到研究证实[22]。HZ由于其潜在病理生理机制的复杂性，人们提出了各种预防PHN 的方法；
目前尚未确定带状疱疹病毒感染引起的急性疼痛和持续性疼痛的机制[23]。现在主要治疗目标是减轻疼痛。但有研究表明，目前的治疗方法对超过一半的患者无效，PHN 是其主要并发症，长期PHN 可导致抑郁、疲劳和睡眠障碍，在预防PHN 的同时，控制急性病毒感染和相关疼痛显得尤为重要[24]。本研究的目的是研究超声引导下神经阻滞对AHZ 患者PHN 的预防作用。传统神经阻滞存在易发生严重并发症，如气胸或局麻药进入血管，神经鞘存在纤维隔，妨碍了药物扩散，个体解剖也有一定差异；
超声引导的优势在于直视下操作，重复性强，安全性高，前后可做对比。需要强调的是，有研究证实，PHN 与感觉神经脱髓鞘和瘢痕形成有关[25]，同时，超声引导下神经阻滞治疗PHN 可缩短疼痛缓解时间，改善心理状态等[26]。

笔者系统评价定量总结了当前文献并分析了16 项研究，共计1 155 例受试者，其中试验组600例，对照组555 例。尽管在研究设计、神经阻滞方法、观察期和结果评估存在不同，经Meta 分析表明：超声引导下神经阻滞结合西药、针刺、穴位刺激、皮内阻滞，对比单纯西药、传统神经阻滞、皮内阻滞、局部浸润注射在治愈率、VAS 或NRS 评分方面有优势。Meta 分析结果显示：在超声引导下神经阻滞疗法的基础上加用常规药物或针刺等治疗AHZ，试验组VAS、NRS 疼痛评分均优于对照组，差异均有统计学意义（P=0.000 4）。说明镇痛效果得到提高。不论是以总体有效率、VAS 为评价标准，还是预防PHN 的发生率及不良反应的发生，都比单纯用常规药物或传统神经阻滞更有效（P＜0.05），显示超声引导下神经阻滞疗法对于治疗AHZ 具有确定的疗效，同时未增加患者不良反应，安全性得到极大提高。

局限性：由于纳入的文章数量不足且质量不齐，传统神经阻滞相关文献参差不齐，研究对象本身存在一定的差异，如年龄、发病时间、是否属于复发性带状疱疹、地域、种族等，研究对象的带状疱疹类型未明确划分，此外对患有带状疱疹外其他基础疾病也鲜有提及；
疗效指标的评价标准也不尽相同；
分配隐藏、退出及失访等提出较少，存在混杂偏倚[27]。在未来的临床试验中，注重随机方法、分配隐藏方法、盲法的实施，完善带状疱疹的分型治疗、不良反应、PHN 发生率、治疗的稳定延续性、复发率等数据，以进一步明确超声引导下神经阻滞治疗AHZ 的效果，注重早期防治，为临床预防PHN 提供参考依据。

综上所述，超声引导下神经阻滞疗法治疗AHZ效果确切，与单次给药及传统神经阻滞相比，超声引导下神经阻滞早期采用的预防效果可能更有效。