地塞米松玻璃体内植入剂治疗非感染性葡萄膜炎顽固性黄斑水肿

蒋继泽，牛童童，李 明，辛文剑

葡萄膜炎是一组病因复杂眼部表现各异的疾病，主要分为感染性葡萄膜炎与非感染性葡萄膜炎(non-infectious uveitis，NIU)，感染性葡萄膜炎常见的病原体有弓形虫、弓蛔虫、结核、梅毒、病毒、细菌等，针对病因治疗后，多可获得较好的预后视力；
NIU病因复杂，多与自身免疫相关，可造成持久性的视觉损伤[1]。30% NIU患者视力下降的原因为黄斑水肿(macular edema，ME)[2]。目前治疗NIU-ME的方法主要是口服、眼周注射及玻璃体腔注射激素，口服激素虽然为治疗葡萄膜炎的一线用药，但会引起全身副作用，如胃肠道反应、电解质紊乱等，眼周注射有损害眼外肌，穿通眼球的风险，虽然玻璃体腔注射曲安奈德治疗NIU-ME已广泛应用于临床，但其可诱发高眼压及白内障等眼部并发症，同时由于曲安奈德代谢时间短，需要反复注射[3-4]。玻璃体腔注射地塞米松玻璃体内植入剂(intravitreal Dexamethasone implant，IDI)可能表现出较大优势，不仅作用时间久，安全性高，解决了全身使用激素产生的并发症问题，而且对于减轻NIU患者炎症反应、控制ME具有良好效果[5-6]。本研究探讨玻璃体腔注射IDI在NIU继发的顽固性黄斑水肿中的应用，观察其临床疗效及安全性，现将结果报道如下。

1.1对象选取2018-04/2020-06在新疆军区总医院北京路医疗区眼科确诊为NIU的患者25例30眼，其中男10例13眼，年龄46～60(平均50.12±2.25)岁，女15例17眼，年龄44～58(平均49.25±3.17)岁；
Vogt-小柳-原田病(Vogt-Koyanagi-Harada，VKH)7眼，白塞氏病4眼，后部葡萄膜炎14眼，中间葡萄膜炎2眼，视网膜静脉周围炎2眼，结节病相关葡萄膜炎1眼。所有患者均曾接受口服激素治疗，白塞氏病、结节病相关葡萄膜炎患者均使用口服激素联合免疫抑制剂治疗。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，且经医院伦理委员会批准实施(伦理审批号20190103015)，所有患者均签署知情同意书。

1.1.1纳入标准(1)经眼底照相、荧光素钠眼底造影(fundus fluorescein angiograph，FFA)、光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)及血液检查诊断为NIU；
(2)黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness，CMT)≥400μm。

1.1.2排除标准(1)感染性葡萄膜炎，如梅毒、结合、弓形虫等；
(2)既往行玻璃体切除手术者；
(3)青光眼病史、高眼压病史或局部应用糖皮质激素后眼压增高病史；
(4)屈光介质混浊影响眼底观察者；
(5)OCT检查存在玻璃体视网膜牵拉、黄斑前膜或黄斑裂孔者。

1.1.3诊断标准(1)中间葡萄膜炎：炎症累及睫状体平坦部、周边部视网膜及玻璃体基底部；
后部葡萄膜炎：炎症累及脉络膜及视网膜组织；
(2)FFA检查：早期视网膜静脉充盈延迟、血管壁着染、视盘毛细血管扩张、荧光素渗漏，渗漏逐渐加强，晚期边界不清呈片状或多灶性强荧光，病变累及黄斑，晚期呈囊样荧光素积存；
(3)OCT检查：黄斑区神经上皮层多灶性浆液性脱离，神经上皮层间有大小不一的囊样病变，囊腔内可见渗漏点，或视网膜前可见高反射组织，合并神经上皮层增厚及层间可见囊泡样病变，囊腔可见渗出病灶，或黄斑中心凹见玻璃体牵引，黄斑裂孔形成，部分视网膜内层组织光反射缺失，黄斑区水肿增厚。

1.2方法

1.2.1治疗方法所有患者眼表面麻醉后，结膜囊内清洁消毒，开睑器开睑，然后在颞下方距离角巩膜缘3.5mm处进针植入地塞米松玻璃体内植入剂(0.7mg)，术后局部予妥布霉素地塞米松滴眼液点眼3d，每天4次。手术均由同一医师完成。随访期间若视力下降2行、玻璃体混浊程度评分增加2分及以上或CMT较上一次复查持续增加，FFA检查提示弥漫性荧光素针尖样渗漏等情况，可给予重复注射IDI或联用糖皮质激素口服，必要时给予环孢素口服治疗。

1.2.2观察指标首次玻璃体腔注射IDI治疗后1、3、6mo时观察最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA，LogMAR)、眼压、CMT情况，并进行玻璃体混浊程度评分，记录随访期间(平均8.2±2.1mo)并发症发生情况。玻璃体混浊程度评分标准[7]：(1)0分：眼底清晰；
(2)1分：视网膜血管或视盘边缘模糊；
(3)2分：视盘中度模糊，但仍可以看到；
(4)3分：视盘明显模糊；
(5)4分：视盘窥不见。

2.1治疗前后BCVA变化首次玻璃体腔注射IDI治疗前，治疗后1、3、6mo BCVA具有时间差异性(Waldχ2=89.007，P<0.001)。与治疗前比较，治疗后1、3、6mo BCVA均改善(β=-0.139、-0.221、-0.351，SE=0.040、0.045、0.044，Waldχ2=12.333、24.552、62.612，均P<0.001)；
与治疗后1mo比较，治疗后3、6mo BCVA均改善(β=-0.080、-0.217，SE=0.030、0.029，Waldχ2=7.346、55.315，均P<0.05)；
与治疗后3mo比较，治疗后6mo BCVA改善(β=-0.132，SE=0.022，Waldχ2=36.550，P<0.001)，见表1。

2.2治疗前后CMT变化首次玻璃体腔注射IDI治疗前，治疗后1、3、6mo CMT具有时间差异性(Waldχ2=349.549，P<0.001)。与治疗前比较，治疗后1、3、6mo CMT均降低(β=-152.851、-279.181、-355.811，SE=15.955、20.071、19.480，Waldχ2=91.780、193.486、333.626，均P<0.001)；
与治疗后1mo比较，治疗后3、6mo CMT均降低(β=-128.518、-202.672，SE=12.747、17.945，Waldχ2=101.647、127.562，均P<0.001)；
与治疗后3mo比较，治疗后6mo CMT降低(β=-70.317，SE=10.509，Waldχ2=44.767，P<0.001)，见图1，表1。

图1 VKH患者左眼检查结果 A～D：玻璃体腔注射IDI治疗前后OCT检查结果。A：治疗前，CMT为523μm；
B：治疗后1mo，CMT为342μm，ME明显减轻；
C：治疗后3mo：CMT为298μm，ME显著减退；
D：治疗后6mo，ME未复发。E～H：治疗前眼底检查结果。E：眼底照相；
F：FFA早期，可见视盘毛细血管扩张，后极部荧光素渗漏；
G：FFA中期，可见视网膜血管弥漫性扩张，荧光素渗漏增多；
H：FFA晚期，边界不清呈片状强荧光，病变累及黄斑，荧光素积存。

2.3治疗前后玻璃体混浊程度评分变化玻璃体腔注射IDI治疗前，治疗后1、3、6mo玻璃体混浊程度评分具有时间差异性(Waldχ2=199.667，P<0.001)。与治疗前比较，治疗后1、3、6mo玻璃体混浊程度评分均降低(β=-0.735、-1.693、-2.249，SE=0.136、0.182、0.187，Waldχ2=29.371、87.017、144.152，均P<0.001)；
与治疗后1mo比较，治疗后3、6mo玻璃体混浊程度评分均降低(β=-0.954、-1.535，SE=0.138、0.170，Waldχ2=47.679、81.513，均P<0.001)；
与治疗后3mo比较，治疗后6mo玻璃体混浊程度评分降低(β=-0.480，SE=0.201，Waldχ2=5.679，P=0.017)，见表1。

表1 治疗前后各观察指标检测结果

2.4并发症发生情况玻璃体腔注射IDI治疗前后眼压情况见表1，治疗后1mo时5眼出现高眼压(平均25.46±3.11mmHg)，治疗后2mo时1眼出现高眼压(27mmHg)；
3眼玻璃体腔重复注射IDI后5wk时，其中2眼出现高眼压(分别为28、26mmHg)，应用2种降眼压药物(噻吗洛尔滴眼液、布林佐胺滴眼液)1mo后复查时眼压均正常。另有2眼出现结膜下出血，未给予特殊治疗，约7d后消失；
1眼治疗后6mo时出现后囊下混浊。随访期间，所有患者均未出现眼内炎、视网膜裂孔、玻璃体积血等并发症。

2.5玻璃体腔重复注射情况首次玻璃体腔注射IDI治疗后2mo，4眼视力有所下降，均给予醋酸泼尼松龙治疗[5mg/(kg·d)]，其中2眼FFA检查提示再次出现弥漫性针尖样荧光素渗漏及炎症反应加重，故加用环孢素口服治疗；
治疗后5mo，3眼CMT未见明显消退及炎症反应加重，其中1眼FFA检查提示弥漫性毛细血管荧光素渗漏，故给予玻璃体腔重复注射IDI；
治疗后6mo，20眼黄斑水肿均有效控制，其余患者失访。

NIU是一种致盲性炎症性疾病，在发达国家，NIU的发病率占葡萄膜炎的80%[8]。NIU多因继发ME而影响患者视力，NIU-ME病理机制为血-视网膜屏障受到破坏后，细胞外液体在视网膜内区域和视网膜下腔积聚，从而引起黄斑区视网膜增厚。IDI是一种新型的可降解激素缓释剂，可在6mo内持续平稳释放不含防腐剂的地塞米松，最终完全降解为二氧化碳和水。研究表明，玻璃体腔注射IDI后，在前2mo药物浓度可以达到峰值，注射6mo后，在玻璃体及视网膜上仍可以检测到其成分，表明IDI作用时间长[9]。

Huron等研究进行了长达26wk的随访观察，发现NIU患者进行玻璃体腔注射IDI后BCVA明显改善[10]。本研究纳入患者接受玻璃体腔注射IDI 1mo后，BCVA(LogMAR)由治疗前0.76±0.37提高到0.61±0.24，随访6mo时，BCVA达到0.40±0.13，分析认为接受玻璃体腔注射IDI治疗3、6mo时BCVA均较治疗前改善，这说明玻璃体腔注射IDI对治疗NIU-ME引起的视力障碍有效。本研究纳入的25例患者在玻璃体腔注射IDI前均进行过系统的口服激素治疗，效果欠佳，ME持续性存在，未见明显减轻，故采用玻璃体腔注射IDI治疗顽固性ME。纳入患者中，VKH患者4例7眼，白塞氏病患者2例4眼，其中3例VKH患者、2例白塞氏病患者双眼注射IDI，1例VKH患者入组时仅1眼炎症反应较重、ME明显，另1眼处于稳定状态，CMT<100μm，故该患者仅单眼注射IDI，另1眼给予局部用药治疗，其余纳入患者均单眼注射IDI。VKH患者玻璃体腔注射IDI前已使用醋酸泼尼松口服激素治疗，术后继续维持治疗。白塞氏病患者玻璃体腔注射IDI前已使用口服激素及环孢素，术后继续使用。NIU患者由于炎症部位和性质不同，表现为多种形态特征，分型包括弥漫型黄斑水肿、黄斑囊样水肿、浆液性视网膜脱离等，ME患者视网膜外丛状层及Henle纤维层增厚最明显，NIU-ME是引起视力下降的主要原因。本研究纳入患者首次玻璃体腔注射IDI治疗后CMT显著降低，平均下降156μm，3例3眼患者在随访5mo时ME较上一次复查明显加重，且其中1例1眼患者FFA提示出现弥漫性针尖样荧光素渗漏，故再次给予玻璃体腔注射IDI，后ME有所降低，视力改善。既往文献报道与本研究结果相似。研究表明，NIU患者随着ME程度减轻，视力也随之好转[11]；
Nobre-Cardoso等[12]认为玻璃体腔注射IDI对CMT影响非常显著，注射1mo后CMT平均下降153μm；
Zarranz-Ventura等[13]研究发现玻璃体腔注射IDI 1mo后CMT平均下降194μm；
Tomkins-Netzer等[14]进行了长达17.3mo的随访观察，研究表明，玻璃体腔注射 1mo后，所有患者ME均有所改善，CMT从平均612μm降至250μm，虽然部分NIU患者需要重复注射IDI才能使ME消退，但无论是单独使用IDI，还是与其他疗法联合使用，均可以改善NIU患者的CMT和BCVA[15]。另有研究表明IDI植入后随访6mo观察玻璃体混浊程度评分显著降低[15-16]，这与本研究相似。本研究纳入患者玻璃体混浊程度评分在治疗后也有明显改善，术前评分为3.06±0.78分，末次随访时玻璃体混浊程度评分为0.82±0.42分，差异具有统计学意义(P<0.001)，表明玻璃体注射IDI可以改善NIU患者玻璃体混浊及玻璃体炎症，改善患者视功能。

玻璃体腔注射IDI的并发症之一是术后高眼压，其原因可能与玻璃体腔注射IDI后释放的脂质物质与小梁细胞外和小梁板层基底膜相接触，堵塞了房水流出通道有关，皮质类固醇类药物与小梁网和晶状体的结合随着药物亲脂性的增加而增加，IDI相较于曲安奈德分配到小梁网及晶状体中的亲脂性物质较少，因此其眼内压升高和白内障的发生率较低[17]。本研究治疗后有6眼(20%)出现高眼压，低于Nobre-Cardoso等[12]报道的36.2%及Huron等报道的23%[10]。本研究中出现高眼压的患者中，5例5眼在首次玻璃体腔注射IDI后4～5wk复诊时发现眼压升高，1例1眼出现在玻璃体腔注射IDI后8wk时。另有3眼进行了重复注射后5wk复查时有2眼出现高眼压，均给予噻吗洛尔及布林佐胺2种降眼压药物，用药1mo后再次复查时眼压均恢复正常。本研究提示玻璃体腔注射IDI后高眼压多出现在治疗后1mo左右，这与其他文献报道的高眼压时间较为一致[18]。1眼治疗后6mo时发现后囊混浊，暂未行特殊治疗。纳入患者均未出现眼内炎、视网膜裂孔、玻璃体积血等并发症。

综上所述，本研究结果表明，玻璃体腔注射IDI可有效治疗NIU，并且可以显著降低CMT，改善视力，虽然部分患者会出现眼压升高，但可以通过降眼压药物进行控制。由于本研究样本量较小，随访时间较短，需要更长的随访时间和更高再注射频率才能正确评估重复注射对眼部的影响和并发症，这也是下一步研究的重点。