基于倾向性评分匹配评价PBD对PD术后并发症的影响

周世波 谭 震 韩 丽 周黎晨 吉 华 唐 政 赵治戎 戴睿武

低位恶性梗阻性黄疸是壶腹周围癌及胰头癌引起胆管梗阻所致的一种恶性临床症状,进行性的胆汁淤积可引起胆汁淤积性肝硬化、亚急性肝衰竭等局部肝脏病理变化,以及营养不良、胆管感染等全身多器官功能障碍[1]。

目前胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy,PD)仍是壶腹周围癌和胰头癌的首选治疗方式。

虽然手术技术和围术期管理的优化使PD 在大中型医院逐步普及,但术后并发症发生率仍高达50% ～60%[2,3]。

有研究指出,梗阻性黄疸与PD 术后并发症存在相关性,术前胆管引流(preoperative biliary drainage,PBD)可缓解胆管梗阻所致损害,改善机体免疫、营养等状况,是术前改善恶性梗阻性黄疸的有效治疗方法[1]。

但目前低位恶性梗阻性黄疸PD 术前行PBD 的必要性仍存争议。

有研究者认为,经皮穿刺引流和内镜下放置引流可引起胆管炎、胰腺炎等并发症,可能延误手术时机,增加并发症的发生[4]。

也有研究者提出,PBD 可缓解黄疸同时改善免疫功能,降低PD术后并发症发生,改善预后[5]。

针对目前关于PBD对于PD 术后并发症发生及死亡的影响争议,笔者查阅国内外文献发现,部分研究为回顾性研究,组间数据存在均衡差异,PBD 组患者胆红素水平高于非PBD 组,术后预后可能受此影响,故很难评判PBD 本身的利弊[6,7]。

因此,笔者采用倾向性评分匹配(propensity score matching, PSM)减少研究过程中混杂因素的干扰,提高组间各变量的均衡性,调整混杂变量并减少选择偏倚[8]。

本研究旨在分析笔者医院行PD 手术的低位恶性梗阻性黄疸患者临床病理因素与术后并发症的相关性,同时基于PSM 分析PBD 对低位恶性梗阻性黄疸患者PD 术后并发症的影响。

1.研究对象：收集2013年1月～2020年1月于中国人民解放军西部战区总医院全军普外中心行胰十二指肠切除术的所有连续病例临床资料。

纳入标准：①术前肝功能、CT、MRI、EUS 等实验室及影像学检查依据提示为因壶腹周围或胰头恶性肿瘤病变导致恶性梗阻性黄疸;②于笔者医院行PD 手术。

排除标准：①年龄＜18 岁或者＞80 岁;②术后病理证实为良性病变;③入院前已行PBD;④入院血清总胆红素＜85.5μmol/L;⑤新辅助化疗;⑥术后失访。

本研究方案通过中国人民解放军西部战区总医院医学伦理学委员会审批(伦理审批号：2021EC2-26),所有患者均签署知情同意书。

2.术前指标：年龄、性别、BMI、合并症等。

实验室检查指标包括血清总胆红素(total bilirubin,TBil)、白蛋白(albumin,Alb)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,γ-GT)、国际标准化比率(international normalized ratio, INR) 和凝血酶时间(thrombin time,TT)等。

3.手术相关指标：手术方式、手术时长、术中出血量等。

此外,肿瘤部位、分化程度、TNM 分期、神经侵犯、脉管侵犯等也包括在内。

4.术后情况：术后并发症参照2016年国际胰腺外科研究小组相关共识和我国2017 版《胰腺术后外科常见并发症诊治及预防的专家共识》定义,并根据Clavien-Dindo 分级系统进行分级[9,10]。

5.PBD 标准、方式及手术时机：PBD 标准及手术时机均沿用笔者中心田伏洲教授前期研究提出的标准[11]：减黄指标=年龄(岁) × 3 + 总胆红素水平(μmol/L),若减黄指标＞450,则进行术前PBD。

满足PBD 标准者根据血清总胆红素下降情况决定手术时机,即只要血清总胆红素连续2 周下降速度＞30%即进行手术。

PBD 方式采用经皮肝穿刺胆管引流术(percutaneous transhepatic cholangial drainage,PTCD)。不满足PBD 标准的患者入院后完善术前准备后早期行手术。

6.PD 手术方法：手术均由本中心经验丰富的同一外科手术团队完成,所有患者均采用标准的PD 手术。

消化道重建：均行胰管空肠黏膜端侧吻合;距胰肠吻合口约10cm 做胆管-空肠端侧吻合;在距胆管空肠吻合口下方约40cm 处做胃空肠侧侧吻合。

7.统计学方法：应用SPSS 26.0 统计学软件对数据进行统计分析。

采用PSM 倾向性评分匹配均衡PBD 组和非PBD 组的混杂偏倚,以年龄、BMI、入院总胆红素等协变量为自变量,以是否行PBD 为因变量构建模型,卡钳值为0.1,采用1∶1进行匹配。

计数资料以例数(百分比) [n(%) ]表示,组间比较采用χ2检验或Fisher检验。

符合正态分布的计量资料组间对比采用t检验,以均数±标准差(±s)表示。

不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)[M (Q1,Q3)]表示,采用Mann-Whitney U检验。单因素和多因素Logistic回归分析确定术后并发症的危险或保护因素,以P＜0.05 为差异有统计学意义。

1.PSM 前后一般情况：共收集271 例PD 手术病例,排除5 例术后病理为良性病变,10 例临床资料不全,5 例外院行PBD 及89 例入院血清总胆红素＜85.5μmol/L。

最后纳入162 例,其中非PBD 组87 例,PBD 组75 例(图1)。

PSM 匹配前两组入院总胆红素、肿瘤位置比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。

PSM 进行匹配后共有47 对匹配成功,匹配后两组各基线指标比较,差异无统计学意义(P＞0.05,图1、表1)。

表1 PSM 前、后一般情况[n(%),±s,M(Q1,Q3)]

表1 PSM 前、后一般情况[n(%),±s,M(Q1,Q3)]

项目PSM 前PSM 后非PBD 组(n =87)PBD 组(n =75)P 非PBD 组(n =47)PBD 组(n =47)P年龄(岁)57.77 ±8.5959.60 ±8.900.1959.21 ±7.4759.23 ±9.230.99性别0.560.40男性53(60.9)49(65.3)25(53.2)29(61.7)女性34(39.1)26(34.7)22(46.8)18(38.3)BMI(kg/m2)22.38 ±2.5022.54 ±3.190.7223.03 ±2.5122.89 ±3.130.81合并症高血压14(16.1)19(25.3)0.159(19.1)10(21.3)0.80糖尿病9(10.3)12(16.0)0.294(8.5)7(14.9)0.34 ASA 分级0.190.24Ⅰ级2(2.3)3(4.0)1(2.1)2(4.3)Ⅱ级73(83.9)54(72.0)40(85.1)33(70.2)Ⅲ级12(13.8)18(24.0)6(12.8)12(25.5)实验室检查Hb(g/L)128.00(114.00,139.00) 127.00(117.00,140.00)0.72122.00(113.00,139.00) 127.00(113.00,139.00)0.94 TBil(μmol/L) 172.00(131.40,214.73) 246.00(174.60,335.20)＜0.001195.77 ±62.52202.09 ±66.650.64 ALT(IU/L)236.70(131.50,332.50) 195.20(122.90,341.60)0.44217.30(140.60,307.50) 195.20(137.10,350.20)0.71 AST(IU/L)141.40(90.40,213.10)134.50(76.10,212.70)0.51132.10(76.50,209.40)139.80(98.70,235.00)0.40 Alb(g/L)40.20 ±3.5239.81 ±4.510.5440.00(37.42,42.80)40.05(37.64,42.60)0.88 γ-GT(IU/L) 820.50(418.40,1291.00) 914.90(573.30,1360.40)0.62746.90(424.00,1257.10) 956.00(576.30,1488.10) 0.21 ALP(IU/L)513.90(369.00,721.80) 549.40(389.30,804.20)0.50500.50(343.60,678.60) 573.90(398.60,790.90)0.16 INR0.96(0.91,1.03)0.94(0.89,0.99)0.090.95(0.91,1.02)0.93(0.89,0.99)0.45 FIB(g/L)3.47(2.97,4.15)3.43(2.98,4.06)0.783.47(2.82,4.15)3.43(2.98,4.11)0.33 APTT(s)26.10(24.70,29.30)26.30(24.40,29.00)0.8026.10(24.30,28.40)26.30(23.90,28.30)0.89 TT(s)18.90(18.20,20.00)18.90(18.10,20.30)0.8519.15 ±0.2319.03 ±0.180.68肿瘤位置0.010.46胆管下段29(33.3)40(53.3)20(42.6)21(44.7)壶腹部38(43.7)17(22.7)18(38.3)13(27.7)胰头20(23.0)18(24.0)9(19.1)13(27.7)

图1 筛选并纳入患者流程图

2.术中及病理指标比较：PBD 组与非PBD 组在手术方式、手术时间、术中出血量、术中是否输血、TNM 分期及肿瘤分化程度等方面比较,差异无统计学意义(P均＞0.05,表2)。

表2 术中及病理相关指标比较[n(%),M(Q1,Q3)]

3.术后预后：非PBD 组中36 例(76.6%)出现术后并发症,PBD 组仅18 例(38.3%),差异有统计学意义(P＜0.001)。

非PBD 组的中位术后住院时间较PBD 组长(P=0.01)。

而在胆瘘、临床相关胰瘘、乳糜瘘、胃排空延迟、腹腔内感染、肺部感染、中位总住院时间、SICU 时间、总住院费用、90 天再入院率及围术期病死率等方面比较,差异均无统计学意义(P均＞0.05,表3)。

表3 术后相关指标比较[n(%),M(Q1,Q3)]

4.术后并发症的危险因素或保护因素分析：单因素Logistic回归分析显示白蛋白、碱性磷酸酶、PBD 可能与术后并发症的发生具有相关性(P＜0.1,表4)。将3 个变量纳入二元Logistic回归进行多因素分析,结果表明,仅PBD(OR =0.20,95% CI：0.08 ～0.51,P=0.001)是PD 术后并发症的独立保护因素。

表4 影响术后并发症的相关变量单因素及多因素Logistic 回归分析

PD 作为可切除胰头癌和壶腹部周围癌的根治性手术方式,其术后并发症发生率一直居高不下[2,12]。已有研究证实,PBD 可以改善恶性梗阻性黄疸所致的机体损害,降低手术风险,降低PD 术后并发症发生率和病死率[13]。

但亦有研究显示,PBD 对术后预后无益, 且可能会引起胰腺炎、 胆管炎等并发症[14,15]。

目前PBD 在恶性梗阻性黄疸患者中的应用仍存较大争议,因此本研究结合笔者中心近年来行PD 手术患者的临床资料,基于PSM 法均衡组间差异,评估PBD 对低位恶性梗阻性黄疸PD 术后并发症的影响。

本研究结果显示,低位恶性梗阻性黄疸患者PD术后总并发症发生率为57.45%,与既往研究报道一致[2,16]。

本研究中PBD 组术后总体并发症发生率显著低于非PBD 组,Harsha 等[17]进行的Meta 分析也显示,PBD 组的术后并发症发生率明显低于直接手术组。

然而,Van Der Gaag 等[18]进行的一项多中心随机对照研究将胆红素在40 ～250μmol/L 之间的202 例患者分为PBD 组和早期手术组,两组患者手术相关并发症发生率比较,差异无统计学意义。

而近年来Shen 等[13]的一项针对血清总胆红素＞250μmol/L 的低位恶性梗阻性黄疸患者的研究表明,PBD 可以降低梗阻性黄疸术后并发症的发生率。

既往不同中心研究结果差异可能是因为选择偏倚,如医院容量、黄疸程度、年龄等的不同影响研究结果的准确性。

此外,本研究中两组患者在手术时长、术中出血量、是否术中输血等方面无明显差异,这与其他中心的报道相似[6, 19]。

通过比较两组其他术后预后指标可见,PBD 组的术后住院时间明显缩短,这可能与PBD 改善患者术前营养状况,加速术后病情恢复有关。

两组患者住SICU 时间、总住院费用、90 天再住院率、围术期病死率比较,差异无统计学意义,这表明PBD 并不增加患者经济负担、短期再住院及病死率等。

李刚等[20]回顾性分析112 例低位恶性梗阻性黄疸临床资料发现,PBD 可有效改善患者术前肝功能相关指标,加快术后恢复,缩短术后住院时间,本研究结果与之相吻合。此外,笔者通过单因素和多因素Logistic回归分析发现,仅PBD 是低位恶性梗阻性黄疸患者PD 术后并发症的独立保护因素。

这也再次验证了PBD 可以使低位恶性梗阻性黄疸患者获益。

本研究也存在以下的不足：①本研究为单中心回顾性研究,虽然笔者已经采用PSM 尽量控制组间混杂因素,但仍需大样本或前瞻性研究证实;②本研究未随访长期预后,缺乏肿瘤复发及相关的生存分析,仍需进一步评估PBD 对PD 术后长期预后的影响。

综上所述,PBD 可降低低位恶性梗阻性黄疸患者PD 术后总体并发症发生率,缩短术后住院时间,并不增加手术时间、术中出血及总住院费用,且PBD是低位恶性梗阻性黄疸患者PD 术后并发症的独立保护因素。