肺保护性通气策略下右美托咪定对腹腔内热灌注化疗患者肺功能的影响

龚建平 梁秀生 刘玉妍 李燕旋 邵 兵 李恒

广州医科大学附属第六医院 广东省清远市人民医院麻醉科，广东清远 511500

持续实施腹腔内热灌注化疗可能导致患者呼吸力学发生改变，往往需要同时进行机械通气以维持机体氧和正常，但机械通气是一种创伤性操作，加之腹腔内热灌注化疗和手术本身也可诱发机体的炎症反应和肺部损伤，因此接受腹腔内热灌注化疗的患者可能出现一系列肺部并发症[1]。采用大潮气量、高吸入浓度氧的常规模式可导致急性肺损伤，从而影响腹腔内热灌注化疗的效果，肺保护性通气措施包括小潮气量、吸入低浓度氧等措施，其可以有效改善气体交换和氧合，降低肺泡及循环内炎症因子的水平[2]。右美托咪定是一种高选择性的α2受体激动剂，具有较强的炎性抑制作用[3]。在临床应用中，两者结合是否对患者的呼吸力学及肺功能产生影响的研究较少，本研究探讨右美托咪定联合肺保护性通气对腹腔内热灌注化疗患者呼吸力学的影响，为腹腔内热灌注化疗的临床实施提供依据。

1.1 一般资料

选取2021 年1 月至2022 年1 月于清远市人民医院择期行腹腔内热灌注化疗的75 例患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为常规组（37 例）和联合组（38 例）。常规组中，男20 例，女17 例；
年龄54～79 岁，平均（63.78±3.50）岁；
TNM 分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期27 例；
美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级：Ⅰ级15 例，Ⅱ级22 例。联合组中，男22 例，女16 例；
年龄55～78 岁，平均（63.32±3.41）岁；
TNM 分期：Ⅱ期14 例，Ⅲ期24 例；
ASA 分级：Ⅰ级17 例，Ⅱ级21 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经广东省清远市人民医院伦理委员会审核批准（IRB-2020-099），入选患者或者家属均签署知情同意书。纳入标准：①所有患者均为需要接受化疗的胃肠癌患者；
②患者术前呼吸功能正常。排除标准：①存在麻醉禁忌证和对腹腔热灌注药物过敏者；
②伴有神经、精神系统疾病者；
③既往有腹部手术史者；
④近30 d 内接受过放化疗治疗的患者；
⑤合并内分泌及血液系统疾病者；
⑥合并心脑血管及肝肾功能异常疾病者。

1.2 方法

麻醉方法：所有患者入室后，连接监护仪、脑电意识监测，并行常规桡动脉及右侧颈内静脉穿刺。联合组患者在行麻醉诱导前10 min 静脉输注右美托咪定（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：2 ml∶200 μg，生产批号：211224BC），剂量为0.5 μg/kg，10 min 内输注完成；
在麻醉维持期间以0.6 μg/（kg·h）的速率持续输注，常规组泵入等量生理盐水。麻醉诱导：两组患者均依次注射咪达唑仑（江苏恩华药业股份有限公司，规格：1 ml∶5 mg，生产批号：MD220705）、芬太尼（湖北人福医药集团有限公司，规格：2 ml∶1 mg，生产批号：21D01061）、顺式阿曲库铵（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：5 ml∶10 mg，生产批号：220408XA）及丙泊酚（四川科伦药业股份有限公司，规格：20 ml∶200 mg，生产批号：E22080810），剂量分别为0.06～0.08 mg/kg、3 μg/kg、0.2 mg/kg、1.0～2.0 mg/kg。气管插管后连接Fabis 麻醉机（德国Drager 公司）行机械通气。麻醉维持：采用瑞芬太尼（江苏恩华药业股份有限公司，规格：1 mg/瓶，生产批号：RF220307）和丙泊酚进行靶控输注，维持剂量分别在3～5 ng/ml 和2～4 μg/ml，术中根据患者生命体征及脑电意识监测数值调整两种麻醉药物的剂量，两组患者丙泊酚及瑞芬太尼均在腹腔热灌注结束前5 min 停止泵注，其中联合组患者右美托咪定在腹腔热灌注治疗结束前半小时停止泵注。

腹腔内热灌注化疗[4]：分别于肝肾隐窝、脾窝和盆腔两侧各留置一根热灌注引流管进行热灌注化疗，化疗药物为洛铂（海南长安国际制药有限公司，规格：50 mg，生产批号：20210804）0.02 g 与蒸馏水3 000 ml，将化疗药物通过体腔热灌注机器预热至45℃，连接循环管路与腹腔热灌注引流管，将腹腔热灌注引流管的输入端管路与肝肾隐窝、脾窝处的引流管相连，而输出端管路与盆腔引流相连，从而形成一个闭式循环管路。治疗时，设置热灌注的温度为43℃，循环泵的流量为200 ml/min，治疗时间为60 min，治疗完成后将灌注液引流出体外。

通气方式：在热灌注即刻，常规组患者为气管插管常规双肺通气，潮气量为10 ml/kg；
联合组患者采取插管后肺保护性通气策略[5]，即低潮气量复合呼气末正压通气，潮气量为7 ml/kg，吸入气氧浓度分数（fraction of inspiration O2，FiO2）为70%，呼气末正压为5 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）。两组患者吸呼比为1∶2，在治疗时，依据呼气末二氧化碳分压（end-tidal carbon dioxide partial pressure，PetCO2）调整两组患者呼吸频率在12～15 次/min，维持PetCO2在35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。结束治疗时，两组患者均为常规通气。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者不同时刻的血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）含量、呼吸力学、肺功能指标及肺部并发症发生情况。①呼吸力学指标：记录两组患者热灌注化疗即刻（T1）、热灌注化疗30 min（T2）、热灌注化疗60 min（T3）、拔管前（T4）的气道峰压（airway peakpressure，Ppeak）、气道平台压（airwayplatformpressure，Pplat）和气道阻力（airway resistance，Raw）。②肺功能指标：在不同时间点抽取患者动脉血1 ml 行血气分析并计算氧合指数（oxygenation index，OI）、死腔率（death cavity rate，VD/VT均值）、动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、呼吸指数（respiratory-index，RI）、肺泡动脉氧分压差（alveolar arterial oxygen partial pressure difference，A-aDO2）。OI=PaO2/FiO2，VD/VT均=[动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）-PetCO2]／PaCO2。③血 清TNF-α、IL-6 指标的含量：采用酶联免疫复合法测定各组患者T1～T4的血清TNF-α、IL-6 的含量。④肺部并发症：包括肺不张、肺部感染、低氧血症、高碳酸血症。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验；
计数资料用率表示，两组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.1 两组患者不同时间点呼吸力学指标及血清TNF-α、IL-6 含量的比较

两组患者T2、T3时刻的Ppeak、Pplat、Raw高于同组T1时刻，差异有统计学意义（P＜0.05）；
常规组患者T4时刻Ppeak、Pplat、Raw高于本组T1时刻，差异有统计学意义（P＜0.05）；
联合组患者T2、T3、T4时刻的Ppeak、Pplat、Raw低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者T2、T3、T4时刻的TNF-α、IL-6 水平均高于同组T1时刻，差异有统计学意义（P＜0.05）；
联合组患者T2、T3、T4时刻的TNF-α、IL-6 水平低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05)（表1）。

表1 两组患者不同时间点呼吸力学指标及血清TNF-α、IL-6 含量的比较（）

注 与同组T2 时刻比较，aP＜0.05；
与同组T3 时刻比较，bP＜0.05；
Ppeak：气道峰压；
Pplat：气道平台压；
Raw：气道阻力；
TNF-α：肿瘤坏死因子-α；
IL-6：白细胞介素-6；
1 cmH2O=0.098 kPa

2.2 两组患者不同时刻肺功能指标的比较

两组患者T2、T3时刻的A-aDO2、RI、VD/VT均高于同组T1时刻，OI 低于同组T1时刻，差异有统计学意义（P＜0.05）；
联合组患者T2、T3时刻的A-aDO2、RI、VD/VT均低于常规组，OI 高于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者各时刻的PaCO2比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者不同时刻肺功能指标的比较（）

注 PaO2：动脉血氧分压；
A-aDO2：肺泡动脉氧分压差；
OI：氧合指数；
RI：呼吸指数；
VD/VT均：死腔率；
1 mmHg=0.133 kPa

2.3 两组患者肺部并发症发生情况的比较

常规组发生肺不张2 例，肺部感染1 例，低氧血症2 例，高碳酸血症1 例，总发生率为16.22%（6/37）；
联合组患者无并发症发生。联合组患者的肺部并发症总发生率低于常规组，差异有统计学意义（χ2=6.698，P=0.010）。

腹腔热灌注时，患者腹内压、胸膜腔内压不断升高，化疗液经腹腔吸收向肺部扩散，并积聚于肺间质中，致使肺顺应性下降，气道压升高，从而增加了患者肺损伤发生的风险[6-7]。因此对降低腹腔内热灌注化疗引发的呼吸力学改变、肺损伤措施进行探讨具有重要的临床意义。本研究中联合组患者呼吸力学改变幅度更小，说明右美托咪定麻醉联合肺保护性通气措施可以改善腹腔内热灌注化疗患者的肺顺应性及氧合，降低肺损伤。常规肺通气采用较大潮气量，而过大的潮气量会使肺泡受到过度的牵张和刺激，容易导致肺泡过度膨胀，引起通气性气压肺损伤；
而肺保护性通气采用较小潮气量，可以避免肺泡过度膨胀和塌陷，减少机械通气诱发的肺损伤，降低气道压力和阻力，减少炎症因子释放，从而可以有效改善患者的呼吸力学[8-9]。右美托咪定作为一种与α2受体具有极高亲和力的药物，其可以发挥抑制交感神经、镇静、抗炎等作用，且对呼吸无抑制效应[10-11]。本研究中，右美托咪定主要是通过抑制腹腔内热灌注化疗产生的炎症反应而发挥稳定呼吸力学作用。右美托咪定发挥抗炎作用的机制尚不明确，可能与其可以激动中枢和外周的α2受体、抑制交感神经兴奋，降低血浆儿茶酚胺的浓度，减轻患者因手术和化疗引起的应激反应密切相关[12-13]。同时，还可能通过激活胆碱能抗炎通路、直接抑制巨噬细胞、单核细胞合成细胞因子水平等有关。炎症反应和急性肺损伤的发病过程中，TNF-α 和IL-6 是炎症启动因子，作为最早被释放的细胞因子，可反映组织早期的损伤程度[14]。从本研究结果显示，两组患者T2、T3、T4时刻的TNF-α、IL-6 水平均高于同组T1时刻，差异有统计学意义（P＜0.05），联合组患者T2、T3、T4时刻的TNF-α、IL-6 水平低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示右美托咪定联合肺保护性通气可以减少腹腔内热灌注化疗患者的炎症因子释放。另外，术中右美托咪定的持续使用可以降低瑞芬太尼和丙泊酚等的用量，而这些药物对缺氧性肺血管收缩效应起抑制作用，而右美托咪定可以降低这种抑制效应[15-16]。

本研究探讨不同通气模式及右美托咪定麻醉对腹腔热灌注患者肺功能的影响，VD/VT 均反映肺通气效率，临床检验正常水平在20%～30%，OI、RI、A-aDO2则是评估机体肺组织换气功能可靠指标[17-18]。OI 正常范围为400～500 mmHg，低于300 mmHg 时，表明机体可能存在一定肺损伤；
RI 正常值＜1.0，当其增加超过正常范围提示呼吸功能减低，患者存在氧交换困难[19-20]。本研究结果显示，联合组患者T2、T3时刻的A-aDO2、RI、VD/VT 均值低于常规组，而OI 值高于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示右美托咪定联合肺保护性通气更有助于患者热灌注时机体的气体交换，减少无效腔通气。两组患者各时刻的Pa-CO2比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示右美托咪定联合肺保护性通气对热灌注化疗期间肺功能无明显影响。本研究结果还显示，联合组患者的肺部并发症发生率低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示右美托咪定联合肺保护性通气可以降低腹腔内热灌注化疗患者肺部并发症的发生风险。

综上所述，与单纯的常规肺通气比较，腹腔内热灌注化疗患者采用右美托咪定联合肺保护性通气可以减少炎症因子释放，缓解腹腔内热灌注化疗引起的炎性损伤，抑制呼吸指标的大幅度波动，提升对肺部的保护作用，且可以降低肺部并发症的发生风险。