替罗非班联合阿司匹林、氯吡格雷治疗脑梗死患者的临床疗效观察

李路宝

急性脑梗死是最常见的卒中类型，发病率占我国脑卒中的69.6%～70.8%[1]。该病主要发生在中老年人，起因大多是由于动脉壁上的血栓发生脱离，通过血液循环到脑动脉，由此造成相关部位不能充分供血供氧，以致发病[2]。急性脑梗死的治疗是要尽快恢复脑血管的血流供应，缩小脑组织发生梗死的范围，在此前提下警惕缺血再灌注损伤及再次出现血栓，使后遗症减少，降低死亡率[3]。急性脑梗死患者如果发病不足4.5h，应该及时给予静脉溶栓[4]。发病在4.5～6h不能溶栓的患者，在发生大血管闭塞的情况下需直接进行血管内机械取栓；
发病时间在6～24h的患者，如达到DAWN与DEFUSE-3的标准，亦可实施机械取栓[5]。对于不能进行静脉溶栓及机械取栓的患者，目前常用阿司匹林和氯吡格雷联合抗血小板治疗，但仍有很多患者疗效不佳。为探索有效的治疗方法，我院神经内科二病区对2020年1月至12月就诊的急性脑梗死患者，筛选部分患者采用替罗非班联合阿司匹林、氯吡格雷方案治疗，本研究经我院伦理委员会审批后进行，现将观察结果报告如下。

1.1 一般资料 本研究入选患者98例，运用随机数表法把患者分作两组。对照组48例，其中男性30例，女性18例，年龄范围52～83岁，平均年龄(59.21±2.78)岁，发病至入院时间6～22h，平均时间(10.90±2.26)h。治疗组50例，其中男性28例，女性22例，年龄范围50～85岁，平均年龄(58.9±2.83)岁，发病至入院时间6～24h，平均时间(11.45±1.20)h。两组患者的性别、年龄、发病至入院时间等一般资料统计对比，没有显著差异(P>0.05)。本研究经本院道德伦理委员会审核批准(审批文号：YZFY20200116)，患者及家属对本研究知情同意并签字。

1.2 病例纳入依据 全部病例均为2020年1月至12月于我院就诊患者，符合以下标准：①98例患者均达到《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]诊断标准，治疗前美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分超过3分；
②给予颅脑CT检查排除脑出血，并进行颅脑MRI检查，确诊为急性脑梗死；
③发病到入院时间超过6小时；
④患者或家属对本研究知情同意，自愿参与。排除标准：①患有免疫系统疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤的患者；
②对本研究使用的药物过敏者；
③发病到入院时间6小时以内的患者；
④不能配合研究的患者。

1.3 治疗方法 ①对照组：给予阿司匹林肠溶片(由Bayer Vital GmbH生产，100mg/片，注册证号H20130340)及氯吡格雷[由赛诺菲(杭州)制药有限公司生产，75mg/片，国药准字H20056410]，入院首日给予负荷量(阿司匹林肠溶片300mg，氯吡格雷100mg，每天1次)；
次日给予阿司匹林肠溶片100mg与氯吡格雷75mg，每天1次，共21天。②治疗组：给予替罗非班(由山东新时代药业有限公司生产，国药准字号H20090227，12.5mg/支)，以0.4μg/(kg·min)的速度静脉泵入30min，接下来以0.1μg/(kg·min)的速度继续静脉泵入，维持48h。在替罗非班停药的4h前，加用阿司匹林肠溶片和氯吡格雷进行抗血小板治疗，方法同对照组，阿司匹林肠溶片100mg与氯吡格雷75mg，每天1次，共21天。

1.4 观察指标 ①在治疗第1天、第3天及第7天评价患者的神经功能缺损程度，使用NIHSS量表实施评分，涉及意识、面瘫及语言等11个方面，分值共计42分，得分越低说明神经功能缺损程度越轻微。②在治疗前与治疗达到3个月时使用mRS量表评定神经功能恢复程度，以0～6分代表从轻到重7个等级；
同时以日常生活活动能力量表(ADL)来评定日常生活活动能力，涉及修饰、进食、上下楼梯等10个方面，共计100分，评分越少代表日常生活活动能力较差。③对比两组颅内出血、牙龈出血、尿道出血与血小板减少(血小板计数低于100×109/L)等不良反应的发生率。

2.1 两组NIHSS评分比较 对照组治疗第7天的NIHSS评分显著低于第1天(P<0.05)和第3天(P<0.05)，治疗组治疗第7天的NIHSS评分显著低于第1天(P<0.05)和第3天(P<0.05)，与对照组相比治疗组的NIHSS评分明显更低(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者NIHSS评分比较 单位：分

2.2 两组mRS及ADL评分比较 经过3个月的治疗两组的mRS都有明显降低，治疗组的mRS评分相较对照组来说更低(P<0.05)；
两组的ADL评分经过3个月治疗后均明显上升，治疗组相较对照组来说更显著(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后mRS及ADL评分比较 单位：分

2.3 两组严重不良反应比较 两组患者各项不良反应发生率并无较大差异(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者严重不良反应比较 单位：例(%)

急性脑梗死具有高致死率、高致残率、高复发率的特点，给患者及其家庭造成负担，同时也加重了社会医疗资源的负担，因此防治急性脑梗死成为刻不容缓的社会问题。急性脑梗死发生后，最佳治疗方法为及时静脉溶栓，促进血管再通[7]。但溶栓对时间要求较严格，一般为4.5h内，由于该病病情进展迅速，导致很多患者就医不及时，错过了静脉溶栓和血管内机械取栓的最佳时间窗，面对此种情况，宜及时服用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物进行治疗，及时恢复脑部血流及氧供，减少缺血性卒中复发风险[8]。

阿司匹林对环氧合酶有较好的抑制作用，可抑制血栓素A2的产生，从而达到抗血小板聚集、扩张血管的作用；
氯吡格雷可选择性地结合血小板表面P2Y12受体，从而减少血小板的聚集[9]。因此，阿司匹林和氯吡格雷两种药物联用对脑梗死的防治有很好的作用，但是在临床工作中仍有部分患者疗效不好，究其原因可能是阿司匹林、氯吡格雷这两种药物不能完全阻断血小板活化所涉及的所有途径。病理研究发现，当血管内皮损伤后会导致内膜下的蛋白基质暴露，继而导致血小板被激活，被激活的血小板黏附于损伤部位，在凝血酶、二磷酸腺苷及血栓烷等的作用之下，血小板发生聚集。血小板活化与聚集最终是在血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的参与下实现的，所以能抑制该受体的药物就可以阻碍血小板的活化。替罗非班与血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的亲和力非常强大，可造成纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体无法结合，这样就不能使血小板进行交联和聚集，由此对血小板聚集的最后通路起到阻断作用[10]。

基于以上理论，本研究中对急性脑梗死患者使用阿司匹林和氯吡格雷联合替罗非班进行治疗，研究结果提示：治疗组患者在经过7天治疗后，NIHSS评分显著低于第1天和第3天，且显著低于对照组(P<0.05)，这说明替罗非班能有效改善患者神经功能。经过3个月的治疗，两组的mRS评分都有明显降低，治疗组低于对照组(P<0.05)；
两组的ADL评分均明显上升，治疗组相较对照组上升更显著(P<0.05)，说明加用替罗非班后，对患者神经功能恢复和日常活动能力更有益。此外，替罗非班抑制血小板聚集的作用表现出浓度依赖性，浓度越高，起效越快，所以一般会给予负荷量治疗，可以很快起效；
同时它的半衰期比较短，停药达到4小时血小板的功能就能恢复，所以用药非常安全[11]。两组患者的各项不良反应发生率并未见较大差异，这表明通过静脉给予替罗非班，并联合阿司匹林、氯吡格雷治疗急性脑梗死具有良好的安全性。

综上所述，对于不能静脉溶栓和血管内机械取栓的急性脑梗死患者，静脉给予替罗非班并联合阿司匹林、氯吡格雷治疗能够有效改善神经功能，提高日常生活能力，减少住院时间，同时安全性好，值得临床推荐应用。