妊娠合并难治性免疫性血小板减少性紫癜,1例报告及文献回顾

叶文凤 顾乔 王超萍 朱丽华 薛春燕 史丽娟 顾伟英

作者单位：213004 江苏常州，常州市第一人民医院，苏州大学附属第三医院妇产科（叶文凤、顾乔、王超萍、朱丽华、

薛春燕、史丽娟），血液科（顾伟英）；
201299 上海，上海浦东新区人民医院妇产科（叶文凤）

免疫性血小板减少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura，ITP）是一种获得性自身免疫系统疾病，其特点是血小板计数（platelet count，PLT）水平降低，常继发于血小板破坏的加速和血小板生成受损，与循环系统中抗血小板抗体针对血小板糖蛋白有关［1］。据文献报道，妊娠期间ITP的发生率为0.1%～0.2%［2］。血小板减少是妊娠期间最常见的引起凝血功能改变的原因，在妊娠女性中发生率约为7%～10%。然而，严重的血小板减少较罕见，仅发生在不足0.1%的孕妇中［3］。ITP约占严重血小板减少的3%，可导致母婴不良结局，包括产妇分娩时出血风险增大和抗血小板抗体穿过胎盘，从而导致新生儿血小板减少［4-5］。

妊娠期ITP的治疗方法与非妊娠期略有不同，主要由于药物使用需考虑其潜在不良反应、对胎儿发育的影响和该疾病导致妊娠过程复杂化。糖皮质激素和免疫球蛋白通常被考虑作为初始治疗方法，然而常规治疗对部分ITP患者效果欠佳。本研究报告1例妊娠期难治性ITP患者的治疗过程，分析ITP的多学科联合治疗方法、经验和管理过程，探讨终止妊娠的最佳时机。

1.1 一般情况 患者为36岁女性，因“停经18+3周， 发现血小板减少10年，加重1 d”于2019年12月17日入院。患者有血小板减少史10年，孕前PLT一直维持在（50～60）×109/L，平素未用药。本次怀孕以来，门诊定期产前检查提示PLT逐渐降低，因降至25×109/L，收入院治疗。孕期因“甲状腺功能减退症”给予优甲乐口服，无创DNA检测结果正常，其余产检无明显异常。患者既往有血小板减少史10年，自诉10年前因怀孕6个月检查发现血小板减少，曾行骨髓穿刺提示正常。妊娠2次，时间分别为2009年，孕6月死胎；
2012年，孕4月死胎，死胎均未进行基因检测。

1.2 入院查体 患者入院时生命体征平稳，血压125/94 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），心肺功能无异常。产检子宫大小与孕周相符，B超提示胎儿双顶径（biparietal diameter，BPD）3.2 cm，股骨长（femur length，FL）2.0 cm，胎心率160次/min。入院后辅助检查血常规：PLT 21×109/L，白细胞计数（white blood cell count，WBC）5.96×109/L，血红蛋白（hemoglobin，Hb）79 g/L。血栓弹力图（thromboelastogram，TEG）提示反应时间（reaction time，R）12.6 min，凝固时间（kinetics time，K）3.7 min，最大振幅（maximal amplitude，MA）49.4 mm，凝血指数（coagulation index，CI）-7.1，提示低凝状态，血小板抗体检测阳性。凝血功能：凝血酶原时间（prothrombin time，PT）11.4 s，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）27.9 s，纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）4.43 g/L，凝血酶时间（thrombin time，TT）16 s，D-二聚体1.59 mg/L；
脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）122 ng/L。肝肾功能正常，自身抗体全套检查及心磷脂抗体检测无明显异常。凝血因子Ⅷ194.4。

1.3 治疗过程 入院后给予地塞米松10 mg肌注治疗血小板减少，ATP营养心肌，同时补铁对症治疗贫血。治疗11 d后PLT无上升趋势，仅为19×109/L，建议患者接受免疫球蛋白治疗，患者因经济原因拒绝。血液科会诊后输注单采血小板1 U后予以骨髓穿刺，术后1 d再次输注单采血小板1 U。同时调整地塞米松剂量为20 mg静脉滴注。骨髓穿刺结果显示增生性贫血，巨核细胞及血小板减少。之后定期检查PLT逐渐下降至15×109/L，多次联系上级医院远程会诊及与血液科沟通后，予以血浆置换以降低血小板抗体及炎症因子水平。给予血浆置换两次后，患者出现少量鼻部出血，PLT降至14×109/L，将地塞米松更换为泼尼松50 mg/d，同时联系苏州大学附属一院血液科，建议使用丙种球蛋白，必要时给予重组人血小板生成素（thrombopoietin，TPO）注射液治疗。2020年1月15日开始静脉滴注丙种球蛋白，400 mg·kg-1·d-1，给药5 d。治疗结束后复查PLT降 至11×109/L，于2020年1月20日起给予TPO注射液25000 U/d，持续15 d，给药10 d后PLT仍无明显上升，再次联合进行血浆置换3次，同时配合激素治疗，复查PLT继续降至8×109/L。于2月17日开始重复使用第2疗程丙种球蛋白，调整地塞米松40 mg 大剂量冲击及加用环保素免疫治疗，同时输注血小板1 U后复查PLT为11×109/L。入院后定期复查TEG，伴随PLT的下降，MA基本处于稳定低水平，CI明显呈低凝状态（见图1）。患者于孕28周开始出现鼻腔、牙龈自发性出血，PLT下降至2×109/L（见图2），考虑各种治疗无效，建议剖宫产。在输注血小板3 U后，患者于2020年2月24日全身麻醉行剖宫产，娩出一男婴，羊水Ⅰ度，子宫表面布满暗红色出血点。新生儿体质量850 g，重度窒息，1 min和5 min新生儿Apgar评分均为2分，抢救后送至新生儿重症监护病房（intensive care unit，ICU）治疗。术后第1天继续给予血浆、少白红细胞及血小板2 U 支持治疗，同时血液科再次进行骨髓穿刺，评估患者病情。术后2 d复查PLT下降至2×109/L，因患者无自发性出血，仅给予泼尼松治疗。术后6 d因切口渗血，复查B超提示腹壁切口肌层后方血肿，给予金黄散外敷。术后9 d B超提示腹壁切口肌层后方血肿无明显减少，给予穿刺，抽出20 mL黏稠暗红色液体。骨髓活检提示巨核系少见。术后14 d PLT逐渐上升至14×109/L，患者出院，血液科门诊随访，患者出院后门诊定期检查PLT逐渐上升，术后2.5月 PLT已上升至45×109/L，新生儿恢复可，术后3月患者PLT恢复至孕前水平。

图1 1例妊娠合并难治性ITP患者治疗期间MA和CI变化趋势

图2 1例妊娠合并难治性ITP患者治疗期间PLT变化趋势

妊娠期ITP的治疗阈值没有明确的规定，一般建议PLT低于30×109/L时开始治疗。通常当PLT超过（20～30）×109/L时，阴道分娩基本安全。而剖宫产一般要求PLT达到50×109/L以上。然而，越来越多的研究证实了在PLT阈值较低的ITP患者中使用轴索麻醉的安全性，与其他原因引起的血小板减少相比，ITP患者的血小板聚集水平和功能升高［6-7］，因此可以联合TEG进行血小板数量和功能 的评估，判断患者整体凝血功能。

皮质类固醇或静脉输注人免疫球蛋白都是针对ITP孕妇的一线治疗方案，可以单独使用，也可以联合应用［8］。两种方案对孕妇血小板升高的有效率分别为39%和38%，疗效差异无统计学意义，但均明显低于非妊娠患者。高剂量口服地塞米松在非妊娠ITP人群中是首选方案，给药剂量通常为40 mg，疗程为4 d。在非妊娠成年ITP患者中，该治疗策略比4周使用1 mg/kg强的松有更高的初始有效率（82.1%比67.4%）、更高的完全有效率（50.5%比26.8%）和更少的不良反应［9］。然而，关于妊娠期使用大剂量地塞米松的研究数据有限，虽然已有报道大剂量地塞米松用于妊娠期ITP治疗的有效率可达50%［10］，但安全性尚未肯定。对于妊娠期ITP的最佳二线治疗方案在国际上尚无共识，目前普遍认为PLT持续低于（20～30）×109/L，或在分娩过程中PLT低于50×109/L的女性应考虑进行二线治疗。应用免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、环孢素等）治疗妊娠期难治性ITP有一定报道，可用于其他妊娠并发症（如红斑狼疮等）。然而，这些药物的特点是反应时间延迟长达3～6个月，反应率为40%～60%［11］。因此上述药物不推荐在妊娠晚期开始，因为此时需要更快速的血小板反应。对于在妊娠前3个月和妊娠中期因难治性ITP需要治疗的孕妇，可以考虑使用。利妥昔单抗常作为治疗非妊娠人群难治性ITP的二线药物，据报道在18周内的有效率为40%～60%，最常用于治疗妊娠期B细胞非霍奇金淋巴瘤，但也适用于ITP。利妥昔单抗穿过胎盘，抑制新生儿B淋巴细胞发育，可导致新生儿长时间淋巴细胞减少［12］。虽然有文献表明，给予孕妇利妥昔单抗后新生儿发生感染的真实概率很低，但理论上孕产妇和新生儿发生感染的风险均有所增加。利妥昔单抗在妊娠期难治性ITP中的成功应用已有报道，其在妊娠期的相对安全性在母系肿瘤患者中得到很好的证实［13］。

其他药物（如RhD免疫球蛋白）也有报道被用于患有ITP的Rh阳性母亲。然而，由于担心产妇溶血和贫血，以及一些国家供应有限，其使用受到限制。另有TPO和血小板生成素受体激动剂等药物已在妊娠期ITP中成功应用［14-15］。除此之外，血浆置换在妊娠期难治性ITP也有成功病例报道。

手术治疗对于难治性ITP患者有一定的成功率，可行脾切除术，手术时机最好是在妊娠中期。妊娠前期3个月的手术与流产的高风险有关，而妊娠末期3个月的脾切除术由于增大的妊娠子宫在技术上有一定难度。而且，脾切除术与围手术期出血、静脉血栓栓塞和机会性感染的风险有关。关于妊娠期腹腔镜下脾切除术后流产、早产和早产胎膜破裂的案例亦有报道［16］。因此，该方法通常不作为首选治疗方案，而是结合其他管理策略失败时酌情使用。

血小板输注可用于严重出血的情况，如果PLT低于50×109/L，需紧急行剖宫产，则可考虑使用血小板输注。输血后血小板的寿命较短，而且会刺激血小板抗体的产生，因此只能作为紧急措施。针对分娩后出血可考虑使用辅助治疗药物，如给予氨甲环酸控制出血。有研究表明，分娩后给予氨甲环酸与静脉血栓栓塞风险增加无明显相关［17］。

本案例极其罕见，给予多种治疗方法（包括激素、免疫球蛋白、TPO、血浆置换和环胞素等）均无明显治疗效果，且患者因经济条件限制，对某些药物（如利妥昔单抗等）未能进行尝试。住院期间曾考虑行腹腔镜下脾切除术，但因患者体型肥胖，且为新型冠状病毒肺炎疫情期间，血制品来源有限，故而未使用。患者既往有两次死胎史，体型较肥胖，胎儿死亡原因不明，考虑可能与怀孕期间发生微血栓及免疫状态异常影响全身功能及子宫环境，导致胎盘功能不良有关。本例患者于孕28周时行剖宫产且母婴均安全实属不易。剖宫产中发现羊水Ⅰ度，子宫表面布满出血点，如不及时终止妊娠对母婴均会造成危险。该患者分娩后第2天PLT仅为2×109/L，之后仅应用甲泼尼龙治疗，PLT自行逐渐回升，考虑对于难治性ITP选择合适的终止妊娠时机非常重要。

综上所述，ITP是妊娠期血小板减少症最常见的医学原因，二线治疗药物的选择取决于血小板减少症的发病时间、患者和临床医生的偏好、不良反应、药物的可用性和可获得性，以及患者的经济条件。对于各种治疗效果均不理想的孕妇，综合考虑母婴的安全，及时终止妊娠亦不失为一种选择。

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