红细胞分布宽度和同型半胱氨酸在胃癌诊断中的临床意义

夏伟安，王伟伟，周楠楠，田永建，刘 铮，宁长青

(安徽医科大学附属阜阳人民医院 1.检验科；
2普外科，安徽 阜阳 236000)

胃癌是由胃黏膜上皮细胞增殖与凋亡动态失衡导致的消化系统恶性肿瘤。流行病学调查显示，我国每年胃癌新发病例约为40万，其发病率居同期恶性肿瘤发病第2位[1]。早期胃癌以无症状或非特异症状为主，大多数患者被发现时已到中晚期，预后较差且病死率高。临床上，胃癌的个体检查以胃镜检查为主，是一种经济成本高，患者依从性不强的侵入性检测手段，寻找一种安全、便捷、无创的辅助检测方法至关重要。红细胞分布宽度(erythroid cell distribution width，RDW)是反映红细胞体积大小异质性的参数，研究发现RDW与多种肿瘤以及炎症性疾病如动脉粥样硬化、炎症性肠病有关[2-3]。同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)是一种与细胞癌变密切相关的含巯基氨基酸,在心脑血管疾病的发生发展中有着重要作用[4]。近年来在慢性病的研究中发现Hcy水平与肿瘤之间存在关联，有望成为一种新的肿瘤血清学标志物[5]。本研究通过分析RDW和Hcy水平对胃癌的诊断价值，为临床对胃癌的早期诊断提供实验室依据。

1.1 一般资料 回顾性收集2018年1月～2021年11月在安徽医科大学附属阜阳人民医院就诊的62例胃癌患者(初诊初治)的临床资料，其中男42例，女20例，平均年龄为(61.35±10.15)岁。根据病理pTNM分期：Ⅰ+Ⅱ期共29例，Ⅲ+Ⅳ期共33例；
淋巴结转移患者18例，未发生淋巴结转移患者44例；
远处转移患者19例，未发生远处转移患者43例。选择同期健康个体62例作为对照组，其中男41例，女21例，平均年龄为(59.31±9.79)岁。纳入标准：胃镜检查、胃部手术前有完整的空腹血常规、生化检查结果；
病理报告均由本院病理科医生审核并且资料完整；
胃癌的诊断及分期标准参见国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会(UICC/AJCC)颁布的胃癌分期第8版。排除标准：慢性阻塞性肺疾病、感染性疾病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、心律失常、严重肝、肾功能损害、血液系统疾病或除胃癌以外任何组织来源的恶性肿瘤患者；
近期服用抗氧化类药物，接受过输血治疗的患者。临床标本均在患者或家属知情并同意下取得，并经安徽医科大学附属阜阳人民医院伦理委员会同意。

1.2 材料与方法 所有研究对象清晨空腹采集静脉血于血常规试管和生化试管中。血常规RDW检测使用深圳迈瑞6900血细胞分析仪进行，试剂采购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司。血清Hcy水平检测采用西门子全自动生化分析(ADVIA2400)流水线酶循环法，生化试剂采购自北京中生北控生物科技有限公司。检测步骤按照本实验室ISO15189操作程序进行。

2.1 胃癌患者与对照组基本资料比较 胃癌组与对照组在年龄、性别、BMI上差异均无统计学意义(P>0.05)，胃癌组RDW、Hcy表达水平均高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组基本资料比较

2.2 胃癌患者RDW、Hcy表达水平与人口、病理学特征的关系 胃癌患者RDW和Hcy的表达水平在不同性别、年龄间差异均无统计学意义(P>0.05),在pTNM分期中Ⅰ+Ⅱ期的RDW和Hcy表达水平低于Ⅲ+Ⅳ期。胃癌淋巴结转移患者RDW和Hcy表达水平高于淋巴结未转移患者(P<0.05)。胃癌远处转移患者RDW和Hcy表达水平高于未远处转移患者(P<0.05)，见表2。

表2 胃癌患者RDW、Hcy表达水平的比较[M(P25,P75)]

2.3 RDW、Hcy对胃癌诊断的预测作用分析 二元多因素Logistic回归分析显示，RDW(OR=1.685，P=0.044)和Hcy(OR=2.146，P<0.001)升高均是胃癌发生的独立危险因素，见表3。

表3 胃癌患者危险因素的多因素Logistic回归分析

2.4 RDW、Hcy单独及联合检测对胃癌的诊断评价比较 ROC曲线下面积显示，RDW与Hcy诊断胃癌最佳截点分别为13.85和13.75，其曲线下面积分别为0.686(95%CI:0.552～0.820)和0.749(95%CI:0.628～0.870)。RDW联合Hcy曲线下面积为0.839(95%CI:0.740～0.937)，见表4和图1。

表4 ROC曲线下面积及相关参数评价

图1 RDW、Hcy单独及联合诊断胃癌的ROC曲线

胃癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病主要与幽门螺杆菌、环境、饮食、心理、遗传因素等有关[6-7]。由于胃癌具有较强的隐蔽性，加之人们对胃镜检查的恐惧,使胃癌的检出率进一步降低,大多数患者就诊时病情已到中晚期。相关报道显示，早期胃癌患者5年生存率超过90%，而中晚期胃癌仅为20%[8]。因此胃癌的早期诊断是影响胃癌患者预后重要的因素。

RDW是反应红细胞体积异质性的指标，以往主要用于缺铁性贫血的诊断和疗效观察。近期大量研究主要集中在RDW对肿瘤患者生存期的预测价值[9-10]。在肾细胞癌和结肠癌的研究中，Wang等[11]和Han等[12]分别证实了RDW与肿瘤分期的相关性，本研究的发现与上述研究基本一致。本研究显示RDW在胃癌患者高水平表达，与胃癌pTNM分期、淋巴结转移、远处转移相关(P<0.05)。胃癌患者出现RDW升高的机制尚不明确，可能与炎性反应和营养不良有关。Lippi等[13]研究发现，肿瘤细胞释放肿瘤坏死因子α，抑制机体促红细胞生成素对骨髓红系造血干细胞的刺激作用、促细胞成熟作用和抗细胞凋亡作用，导致骨髓内未完全成熟红细胞提前释放入外周血，使血液红细胞体积大小异质性增加。Hunziker等[14]进一步证明了氧化应激、炎症反应会导致红细胞的变形性降低，缩短了红细胞的存活时间，进而引起红细胞形态大小不一，导致全血RDW升高。对RDW行ROC曲线分析，当RDW切点为13.85时，灵敏度和特异度为41.9%和86.8%，AUC为0.686(95%CI:0.552～0.820)，这与Lukasz等[15]的研究结论基本一致。

Hcy作为一种与细胞癌变密切相关的含硫氨基酸，同时也是一种稳定性良好的氧化应激指标。研究表明，高浓度Hcy会使细胞氧化损伤，导致过氧化氢和自由基生成过量，进一步诱发基因突变和肿瘤的发生[16]。本研究发现胃癌组Hcy水平较对照组明显增高，与刘征等[17]研究结果一致。Hcy具有细胞毒性，其在胃癌患者高水平的原因可能为：胃消化和吸收功能降低，导致叶酸摄入量下降，机体叶酸含量不足，影响蛋氨酸循环；
同时由于肿瘤细胞的加速分裂增殖，机体需要更多的维生素B12和叶酸参与核酸形成，造成维生素B12和叶酸含量相对不足，客观上降低了蛋氨酸循环的速度，致使Hcy在血液中积聚[18]。本研究还发现Hcy与胃癌pTNM分期、淋巴结转移、远处转移呈正相关，这与朱向超[19]研究结果基本一致。研究表明，高水平Hcy状态下的DNA低甲基化，降低了抑癌基因P53的表达，某些癌基因转录失控，进一步加剧肿瘤的恶化。

本研究运用Logistic回归分析显示RDW、Hcy是胃癌的预测因子，评估了RDW、Hcy在胃癌中的潜在价值，可以作为胃癌的诊断指标。ROC曲线分析RDW、Hcy单独及联合检测对胃癌的诊断价值，结果显示RDW与Hcy联合检测曲线下面积(AUC=0.839)大于RDW(AUC=0.686)、Hcy(0.749)单独检测曲线下面积，提示RDW联合Hcy对胃癌有更高的诊断价值。

本研究结果表明，日常临床工作中可通过常规监测RDW和Hcy水平来预测胃部疾病患者发展为胃癌的风险，以减少最终发展为胃癌造成的不必要的伤害，而高RDW和Hcy水平的患者则更需要及时复查胃镜和对不典型病变组织进行病理学检测，以早期确诊并尽早进行干预，提高患者的生存率和改善生活质量。

综上所述，胃癌患者血液RDW、Hcy水平较健康成人明显增高，RDW与Hcy联合可作为胃癌的辅助诊断指标，为患者是否需要进行胃镜检测提供实验室参考依据。