血友病B患者管理的国际共识建议解读

房云海（Fang Yun-hai），张心声（Zhang Xin-sheng），杨仁池（Yang Ren-chi）

（1.山东省血液中心山东省血友病诊疗中心，济南，250014；
2.中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所），实验血液学国家重点实验室，国家血液系统疾病临床医学研究中心，天津，300020；
1. Shandong Blood Center，Shandong Hemophilia Diagnosis and Treat Center，Ninan 250014，China；
2.Hematology Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences（Institute of Hematology，Chinese Academy of Medical Sciences），State Key Laboratory of Experimental Hematology，National Clinical Research Center for Hematological Diseases，Tianjin 300020，China）

国际作者团由来自12个国家的作者组成，包括澳大利亚、英国、比利时、法国、德国、西班牙、瑞典、日本、巴西、哥伦比亚、加拿大和美国。作者都是血液学领域专家，在治疗儿童和成人血友病B、分子生物学和生物医学科学方面具有专长。作者团将系统文献回顾与临床经验讨论相结合，为建议的制定提供基础。这些建议基于已发表的证据和临床经验，结合已发表的指南，为常规临床实践中的血友病B治疗提供了框架。共识建议最后选定5个主题，选出29条建议。主题包括：因子产品选择、转换和临床适应症；
特定治疗药物实验室监测注意事项；
药代动力学（PK）建模、预测和剂量优化；
抑制物管理和新药物的准备；
基因治疗需做的准备［1］。希望这些建议能补充现有的血友病指南，并可以在不同国家和地区进行调整和应用。

2.1 因子产品选择、转换和临床适应症

2.1.1 所有重型血友病B患者和有严重出血表型的非重型患者都应进行预防治疗，针对这些血友病B患者的预防治疗应在关节出血开始前尽早开展，并持续治疗。

2.1.2 标准半衰期和长半衰期的FIX制品对于血友病B患者的预防治疗都是有效的。

2.1.3 标准半衰期和长半衰期的FIX制品均可用于出血、手术和侵入性操作的止血；
使用长半衰期制品时，应考虑制品对实验室检测的特殊要求。

2.1.4 在选择制品或考虑转换制品时，应在当地许可和批准状态的背景下考虑静脉通路、依从性、出血表型、生活方式、患者偏好和药代动力学参数。

2.1.5 FIX制品预防治疗的剂量和频率应考虑临床表型（如出血次数）和生活方式，而不是仅基于血浆谷浓度。

解读：目前国内已有血浆源FIX产品和基因重组的FIX产品，但也有很多患者还是在用凝血酶原复合物治疗。国内现有的FIX产品都是标准半衰期的产品，尚无长半衰期的FIX制品。这个主题中的重点是重型血友病B患者和有严重出血表型的非重型患者都应进行预防治疗。

预防治疗的目的是把重型的血友病患者日常的凝血因子水平提到1 IU／dL以上，从而减少重型患者的自发性出血。血友病A的预防治疗中，谷浓度是一个很重要的指标，但对于血友病B患者，谷浓度相对没有那么重要。预防治疗剂量和频率应考虑临床表型（如出血次数）和生活方式，而不是仅基于血浆谷浓度。因为FIX进入患者体内后，有部分渗透到血管周围，当血管内FIX水平降到1 IU／dL以下时，血管周围的FIX在血管受损时仍然能发挥止血效果［2］。

开始预防治疗的时间，考虑到静脉通路和依从性，以及患者的临床表型，并不是越早越好。开始预防治疗的时机应为：出现第一次确切的关节出血或者有显著临床表现的肌肉出血后立即或者短时间内开始预防治疗。如果有颅内出血，也需要立即开始预防治疗［3］。

2.2 特定治疗药物实验室监测注意事项

2.2.1 实验室应意识到，采用发色底物法（CSA）和一期法（OSA）在非重型血友病B的诊断检测中可能存在差异。

2.2.2 对于FIX治疗进行监测时，实验室应进行对该特定产品的能力验证（例如使用EQA）并使用经过验证的检测方法。

2.2.3 CSA在FIX活性评估方面具有更高的精确度和准确度，而不同的OSA检测方法可能存在差异；
然而，CSA可能不适用于重组FIX-白蛋白融合蛋白的常规监测。

2.2.4 临床医生应意识到，没有足够的证据证明凝血酶生成试验或其他整体性凝血功能检测，可被用于指导血友病B患者的常规临床治疗。

2.2.5 实验室和临床医生应意识到，当前的FIX基因治疗在检测FIX活性时，CSA的结果始终低于OSA；
尚不清楚哪种检测方法更适于辅助临床决策。

解读：国内临床实验室检测FIX的方法基本都是OSA，FIX活性检测可能会受APTT试剂或实验室标准品的影响。尽管CSA在很多地区是合规的，但美国食品和药品管理局（FDA）指定该方法为“仅供研究使用”。国内的CSA试剂没有取得体外诊断试剂的医疗器械注册证，也是仅供研究使用。不过对于重型血友病B患者的检测，CSA和OSA并无太大差异。

基因治疗（例如FIX-Padua）后的FIX活性检测，CSA的结果低于OSA，不同APTT试剂的OSA检测结果也有较大的差异［4］。目前尚不清楚哪种检测结果更有意义，需更多的临床试验数据支持。不同基因治疗方法进行效果比较时，要考虑到检测方法和APTT试剂的差异。

2.3 药代动力学（PK）建模、预测和剂量优化

2.3.1 要确定PK分析是否可以指导个体化预防给药，临床医生需综合产品特性、患者表型和关节状态得出结论。

2.3.2 应进行群体PK分析，分析时需知晓每种特定FIX产品的不同血管外分布比例和最佳采样时间。

解读：增量回收率由输注结束后1小时内所测得的FⅨ的峰值活性（以Cmax表示）计算得出，单位为［IU／dL］／［IU／kg］［5］。不同产品的增量回收率有较大的差异，血浆源的FIX，增量回收率是1.16～1.5；
标准半衰期的基因重组FIX，增量回收率是0.73～0.98；
长半衰期的FIX，增量回收率是0.92～1.9。

每输注1 IU／kg体重的FⅧ可使体内FⅧ活性（FⅧ∶C）提高2 IU／dL；
每输注1 IU／kg体重的FⅨ可使体内FⅨ活性（FⅨ∶C）提高1 IU／dL［6］。每公斤体重输注等量的因子，FIX提升的水平只有FVIII的一半，是因为输注FIX后，有一部分FIX分布到血管外。不同FIX制品的血管内和血管外分布比例不同，这是产品、患者之间的固有差异，不能用于比较产品的优劣。

群体PK分析时，应根据FIX产品不同确定回收率和采样时间。尽管曲线下面积和分布容积没有被广泛应用于临床PK分析，作者团强调了这两个参数的重要性。

2.4 抑制物管理和新药物的准备

2.4.1 重型血友病B患者在确诊后应进行基因检测，以确定抑制物产生和／或严重过敏反应的风险。

2.4.2 应在所有重型血友病B患者中常规进行抑制剂筛查；
对FIX有过敏反应或治疗效果不好的患者，需要进行抑制物检测。

2.4.3 重型血友病B患者的前20个暴露日，应在医院进行FIX输注，并密切观察是否有过敏反应。

2.4.4 重型血友病B伴有高反应性抑制物的患者和已出现过敏反应的患者，止血和手术期间首选的药物是重组的活化凝血因子Ⅶ。也可以选择活化的凝血酶原复合物（aPCC），但要考虑FIX引起的既往病史和／或过敏反应加重的风险。

2.4.5 重型血友病B患者应通过ITI消除抑制物；
但要考虑相对的收益和风险；
ITI只能在有丰富经验的血友病治疗中心开展。

2.4.6 在ITI期间应密切监测患者是否出现肾病综合征和／或严重过敏反应。

2.4.7 对有过敏反应的患者，应考虑脱敏；
重要的是，这些患者可能会出现更严重的过敏反应，之后的替代治疗应在医院进行，并配备适当的急救专业知识和设备。

2.4.8 消除FIX抑制物的一线治疗方案是结合FIX和免疫抑制剂的ITI方案。

解读：共识认为血友病B患者治疗的前20个暴露日，每三个暴露日检测一次抑制物；
有过敏反应或治疗效果不好的，需要检测抑制物。对于抑制物的检测，我们推荐按照血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）进行常规筛查［7］：“对于儿童患者，建议在首次接受凝血因子产品后的前20个暴露日每5个暴露日检测1次，在21～50个暴露日内每10个暴露日检测1次，此后每年至少检测2次，直至150个暴露日。”

共识中讲1.5%～10%的血友病B患者产生了抑制物，说明不同研究之间的差异较大。欧洲针对154名重型血友病B患者的研究发现，9.3%的患者产生了抑制物［8］。其中有过敏反应的患者中28.6%的产生了抑制物。

我们抑制物阳性的患者远低于国外，可能因为我们主要采用凝血酶原复合物治疗，用量远低于国外纯FIX产品；
另外，检测抑制物的频率过低。随着国内血浆源FIX产品的上市和使用以及定期开展抑制物检测，抑制物阳性的患者也会慢慢增多。

总体来讲，血友病B产生抑制物的患者人数较少，故开始ITI的时机和哪种FIX产品的抑制物风险更低，都需要更多的大型研究或真实世界数据来提供依据。

2.5 基因治疗需做的准备

2.5.1 基于目前采用AAV的血友病B基因治疗临床试验数据，该疗法将是未来重型血友病B成年患者的一个治疗选择。

2.5.2 作为知情同意的一部分，患者应知晓基因治疗后FIX水平和表达持续时间的不可预测性。

2.5.3 患者应知晓采用AAV的血友病B基因治疗作用于肝脏，有肝脏病变的患者可能不适合基因治疗；
其他潜在肝毒性物质（例如药物使用、酒精）也可能会干扰基因治疗患者FIX的表达。

2.5.4 临床医生应知晓，基因治疗急性期转氨酶水平升高可能表明存在影响FIX表达的免疫反应；
需密切监测转氨酶水平，以确保及时进行免疫抑制治疗。

2.5.5 临床医生在选择基因治疗时，应考虑AAV血清抗体阳性的地域差异。

2.5.6 进行血友病B基因治疗时，应建立一个由经验丰富的血友病专家牵头的综合关怀团队，包括患者、血友病中心工作人员、扩展的多学科团队和相关服务人员。

2.5.7 患者和医务人员应充分了解基因治疗给药后，对预防性或干预性免疫抑制的潜在需求，包括治疗时间和潜在副作用等。

2.5.8 患者和医务人员应意识到安全性和有效性长期随访的必要性，包括由血友病中心协调评估肝脏状况和FIX表达水平。

2.5.9 治疗中心和所有参与者应认识到利用有授权的登记系统来收集血友病B基因治疗安全性和有效性的真实世界数据的重要性。

解读：包括中国在内的血友病B基因治疗取得了巨大的进步，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）开展了亚洲首个肝脏靶向腺相关病毒（AAV）血友病B基因治疗，研究纳入10例血友病B患者，通过一次静脉注射携带有高活性突变体（FIX Padua）基因的AAV载体，实现患者的长期有效治疗［9］。但基因治疗也有局限性，目前仅用于成年患者，而且要求肝肾功能正常，无肝炎或HIV感染，无抑制物阳性。

基因治疗的主要问题是FIX水平和表达持续时间尚无确切的结论，所以有必要进行长期随访，为此世界血友病联盟建立了基因治疗的登记系统。

除了上述5个主题，一开始也把“生命不同阶段和全球治疗目标”列为第6个主题，但检索到的文献太广泛，故未纳入该共识建议中讨论。该共识希望提供的临床管理建议能补充现有指南并为血友病B患者提供最佳管理方案。有些领域需要将来的研究提供更强有力的证据，通过进一步的研究帮助完善指南。

作者贡献声明房云海负责撰写文章；
张心声、杨仁池负责修改文章语言；
杨仁池监督本项研究

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突