结直肠锯齿状病变的研究进展

杨玄，崔月萌，王莹，徐声润，常江

【提要】 除了经典的腺瘤-腺癌途径、de novo途径外，20%～30%的结直肠癌(CRC)通过锯齿状通路进展而来，引起了国内外学者的广泛重视。结直肠锯齿状病变(CSL)主要包括增生性息肉(HP)、无蒂锯齿状腺瘤/息肉(SSA/P)和传统锯齿状腺瘤(TSA)三种类型。其中，SSA/P和TSA被认为具有恶性潜能，尤其是出现细胞异型增生后，可快速进展至CRC。CSL的患病率并不低，但我国的检出率却远低于国际平均水平，在CSL的预防和诊治方面有待进一步提高。本文就CSL的内镜、病理特征及治疗等方面的进展作一综述。

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是一种常见的消化道恶性肿瘤。据国际癌症研究机构估算，其发病率位居恶性肿瘤第三位，而死亡率位居第二位[1]。除了经典的腺瘤-腺癌途径、de novo途径外，还有约20%～30%的CRC通过锯齿状通路进展而来[2-4]。结直肠锯齿状病变(colorectal serrated lesions，CSL)是指上皮呈锯齿状结构的一组异质性结直肠病变，根据第四版WHO消化系统肿瘤分类，主要分为增生性息肉(hyperplastic polyps，HP)、无蒂锯齿状腺瘤/息肉(sessile serrated adenoma/polyp，SSA/P)、传统锯齿状腺瘤(traditional serrated adenoma，TSA)三种类型[5]。SSA/P和TSA具有恶性潜能，其中SSA/P患病率远高于TSA，是主要的癌前病变。不同学者对SSA/P的命名仍存在一定争议，部分(尤其是欧洲)学者倾向于使用“无蒂锯齿状病变(sessile serrated lesions，SSL)”这一术语，以区别于常规腺瘤[6]。目前，第五版WHO消化系统肿瘤分类已将“SSA/P”重新命名为“SSL”，但“SSA/P”仍在国际上广泛使用。此外，SSA/P的最低诊断标准也未达到完全统一[7]。由于CSL具有恶性潜能，且误诊率、漏诊率和不完全切除率均较高，故加强对CSL的三种病变类型，尤其是SSA/P和TSA的认识，尽早干预，对于CRC的预防有重要意义。

1.1 流行病学

国外尸检研究估计CSL患病率为13%～52%，25%的白人成人有一个或多个CSL，我国的数据为0.53%[2,7-8]。不同地区患病率的差异可能与种族、饮食习惯以及肠镜检查质量、内镜医师和病理医师认识水平不同相关[8]。HP在CSL中占80%～90%，可进一步细分为微泡型(MVHP)、杯状细胞丰富型(GCHP)、黏液缺乏型(MPHP)。其中MVHP比例最高，GCHP次之，而MPHP则罕见[9]。SSA/P占CSL的15%～25%，被认为是间期癌的主要“贡献者”[10-11]。研究表明，总的SSA/P患病率为8.2%，在≥50岁的个体中高达9.0%，高危SSA/P(≥10 mm或伴异型增生)的患病率为2.0%[3]。一项日本的研究报道，SSA/P患者中，合并异型增生和浸润性癌的比例分别为8.9%和1.5%[12]。Sano等[13]研究发现，所有SSA/P中，异型增生的发生率为8.0%；
此外，SSA/P伴异型增生者均≥6 mm，其发生率随病变体积显著增加。提示切除≥6 mm的CSL对预防SSA/P伴异型增生是有效的。TSA在CSL中<1%，是最少见的类型。Kim等[14]对31 932名接受肠镜检查的受试者研究发现，TSA在成人中患病率为0.4%。Hazewinkel等[15]对1 426例行肠镜筛查的患者研究发现，HP、SSA/P、TSA患病率分别为23.8%、4.8%、0.1%。有研究[16]报道：TSA患者发生CRC的OR为4.84(95%CI2.36～9.93)，SSA/P伴异型增生的患者发生CRC的OR为4.76(95%CI2.59～8.73)。故TSA虽然患病率较低，但其恶性潜能与SSA/P相当[17]，建议完整切除。

1.2 危险因素

CSL的发病受到生活和饮食习惯的影响。研究表明，吸烟、饮酒、体重指数与CSL和传统腺瘤的发病风险相关，而维生素D和omega-3脂肪酸则有保护作用；
运动、叶酸和钙摄入量与传统腺瘤呈负相关，而与CSL无相关性[18]。但也有研究发现，补充维生素D和omega-3脂肪酸并不能降低CSL的风险[19-20]。更有学者指出，长期补充维生素D和叶酸可能增加SSA/P的发病风险[21-22]。性别和年龄的作用也有被报道。有研究表明，女性患者更容易发生高危SSA/P[23]。还有学者发现，绝经后妇女血浆中较高浓度的性激素结合球蛋白可降低大的CSL(≥10 mm)的发生风险[24]。此外，年龄≥50岁和高血压也被报道可能促进TSA的发病[14]。健康的生活方式对预防CSL是有益的，但考虑进行化学预防时，仍需慎重。

1.3 锯齿状息肉病综合征

锯齿状息肉病综合征(serrated polyposis syndrome，SPS)以结直肠多发锯齿状息肉为特征，WHO的定义为：①乙状结肠近端至少5个锯齿状息肉，其中2个≥10 mm；
②一级亲属有SPS病史者，远端结肠出现任意数量的锯齿状息肉；
③超过20个锯齿状息肉，遍布结肠[25]。SPS患者发生CRC的风险极大，需完整切除并严密监测。

2.1 HP内镜特征

HP主要分布在左侧结肠，特别是直肠、乙状结肠，常≤5 mm。白光内镜(white light endoscopy，WLE)下为无蒂、苍白病变。窄带成像(narrow band imaging，NBI)下为白色病变，无表面血管扩张。在放大色素内镜下表现为pit Ⅱ型[26]。

2.2 SSA/P内镜特征

SSA/P多发于右侧结肠，无蒂、扁平或稍微隆起，颜色苍白，需重点与HP进行鉴别[11]。WLE对SSA/P诊断的敏感性、特异性和准确性分别为75%、79%、77%，云状表面和模糊的边界是其预测特征[27]。NBI可增强SSA/P黏液帽的可见性，还可见到其隐窝开口内的小黑点(被认为是SSA/P特征性的隐窝扩张)[12]。此外，放大NBI还可增强病变表面微血管的可见性，有助于鉴别SSA/P和HP[10]。当WLE区分SSA/P和HP困难时，切换至NBI模式进一步观察可提高诊断效率。其他内镜技术的发展也使得SSA/P的诊断变得更加容易。Kudo等[28]使用放大色素内镜对CSL进行研究，提出了一种与组织学特征相关的“pit”分型，可有效鉴别肿瘤性和非肿瘤性病变，但SSA/P与HP均为pit Ⅱ型，详细区分较为困难。随后，Kimura等[29]进一步提出了一种typeⅡ-open的pit模式，比pit Ⅱ型更宽更圆，被认为是SSA/P的一个标志(敏感性65.5%，特异性97.3%)。Ogawa等[30]利用细胞内镜分析管腔区域时发现，SSA/P的平均管腔面积显著大于HP，当管腔面积截断值为3 068 μm2时，对SSA/P诊断的敏感性、特异性、准确性分别为80.0%、77.3%、78.0%。Kutsukawa等[31]也报道了使用细胞内镜区分HP、SSA/P和TSA的方法：TSA具有梭状核、绒毛状和锯齿状管腔；
HP和SSA/P的核小而圆，SSA/P是椭圆形管腔，HP是星状管腔。Ogawa等[30]使用共聚焦激光显微内镜对SSA/P进行“光学活检”时，发现SSA/P有以下特征:①云状外观的黏液帽；
②分支隐窝；
③杯状细胞和含黏液蛋白微泡细胞数量增加；
④结构混乱，隐窝不规则。新兴内镜技术的发展提高了对CSL的诊断效率，但WLE仍是最基础、最常用的手段，多种内镜技术的联合应用可提高病变的检出率，降低误诊率和漏诊率。

2.3 SSA/P伴异型增生/癌的内镜特征

几乎所有的SSA/P中均可观察到黏液帽，包括伴异型增生/癌的SSA/P，可作为一种诊断的标志物。此外，内镜下(半)带蒂形态、中央凹陷、发红、双重抬高对SSA/P伴异型增生/癌诊断的敏感性和特异性分别为91.7%和85.3%[12]。如果发现上述特征，进一步使用放大色素内镜进行pit分析，常可见pit Ⅱ型合并其他pit模式，如ⅢL、Ⅳ、ⅤI或ⅤN等[10]。此外，Sano等[13]研究发现，病变表面大小不一的结节或局部突出对SSA/P伴异型增生/癌的预测能力非常高，准确率93.9%，阴性预测值为95.4%，但敏感性只有42.6%。为防止病变的进一步发展，当内镜下发现上述特征的病变时，应予以完整切除，定期随访。

2.4 TSA的内镜特征

TSA多分布于左侧结肠，由于常带蒂，较易与HP及SSA/P鉴别。在WLE下为红色、带蒂病变，呈“松果状”或“栅栏状”；
NBI下显示棕色的“叶脉状”毛细血管扩张；
放大色素内镜下表现为pit ⅢH型或ⅣH型[26]。

CSL的组织学特点是隐窝上皮呈锯齿样外观[6]。HP的隐窝上半部分有细长的锯齿状结构，隐窝下部狭窄，无锯齿，增生区在隐窝下部，无细胞异型性[9]。MVHP和GCHP分别占60%和30%，而MPHP罕见。SSA/P的特征是黏膜肌层上方呈“L”形、“倒T”型、或“靴”形隐窝，隐窝下1/3呈柱状扩张，可有不规则分支隐窝，增殖区不在隐窝基底，而在隐窝侧壁呈不对称分布[5,8]。根据2011年日本胃肠病学会标准，当≥10%的病变区域中出现以下2个以上标准时，可诊断为SSA/P：①隐窝扩张；
②不规则分支隐窝；
③隐窝基底水平扩张呈L形或倒T形[13]。而Rex等[7]则建议，只要存在一个明确的结构扭曲、扩张和/或分支的隐窝，就足以诊断SSA/P。TSA的特征是锯齿状结构，胞浆嗜酸性，细胞核伸长，呈铅笔状，核分裂象罕见。此外，还有特征性的异位隐窝灶，即隐窝基底并不与黏膜肌层相连[5,26]。

锯齿状通路涉及到多种遗传和表观遗传学变化，包括基因启动子区CPG岛甲基化表型(CIMP)和微卫星不稳定(MSI)、微卫星稳定(MSS)以及BRAF、KRAS基因突变等分子特征。分为2个独立的过程：①无蒂锯齿状通路伴BRAF突变，MSI-H/L和CIMP-H，典型病变为SSA/P；
②传统锯齿状通路伴KRAS突变，MSI-L、MSS、CIMP-L，典型病变为TSA[32]。

幽门螺杆菌感染及肠道菌群的改变也被发现在锯齿状通路中起作用。Kumar等[33]对8 963例行肠镜检查并有幽门螺杆菌检测报告的患者的资料进行回顾性分析，发现CSL组的幽门螺杆菌阳性率明显高于腺瘤性息肉组和无息肉组(P<0.001)，且与腺瘤性息肉组和无息肉组相比，幽门螺杆菌阳性的患者发生CSL的风险更高，OR分别为1.49(95%CI1.14～1.96)和1.71(95%CI1.29～2.27)。其机制可能与幽门螺杆菌感染后引起胃泌素分泌增加及环氧合酶-2(COX-2)表达上调有关，它们可促进结肠黏膜细胞的增殖并抑制肿瘤细胞的凋亡进而促进结直肠息肉的发生和癌变[34]。肠道菌群改变与CRC发生密切相关[32]，其中具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum，Fn)尤其被学者所关注。Nishimura等[35]研究发现有53.3%的SSA/P病灶可出现Fn阳性表达，且与Fn阴性病变相比，大部分Fn阳性病变细胞核中β-catenin表达显著，REG Iα评分和Ki-67标记指数较高，这提示Fn可能在SSA/P的增殖过程中发挥作用；
他们进一步发现，Fn还可能通过促进结肠上皮细胞炎症和DNA损伤进而加速SSA/P的瘤变进程。

CSL与CRC关系密切，有20%～30%的CRC来自锯齿状通路。一项挪威的随机对照试验，对12 955名接受肠镜筛查的患者中位随访10.9年后发现，大的CSL患者发生CRC的HR为2.5(95%CI0.8～7.8)，与进展期腺瘤相当，但有23个大的CSL在原位平均11年后，未发展成恶性肿瘤[2]。另一项丹麦的研究，共纳入272 342名接受肠镜检查的个体，包括2 045例CRC病例，发现SSA/P或TSA患者CRC发生风险增加，与传统腺瘤相当甚至更高[16]。Schreiner等[36]对3 121例接受肠镜筛查的无症状患者研究后发现，那些具有大的近端CSL的患者发生同时性进展期肿瘤的可能性更大(OR3.37，95%CI1.71～6.65)。另一项研究对10 199例初次接受肠镜检查的患者分析，发现大的CSL与进展期肿瘤(OR4.01，95%CI2.83～5.69)和CRC (OR3.34，95%CI2.16～5.03)[37]。He等[38]对122 899名接受肠镜检查的参与者进行研究，中位随访10年后，发现大的CSL患者发生CRC的HR为3.35(95%CI1.37～8.15)。相比之下，小的CSL患者CRC风险没有显著增加(HR1.25，95%CI0.76～2.08)。不少研究还发现，CSL合并常规腺瘤时，发生CRC的风险将更大。所以在内镜下发现CSL时，要注意是否合并其他腺瘤。

5.1 治疗

目前对CSL的治疗意见还未完全达成一致。不少西方学者建议切除所有CSL，除了直肠、乙状结肠小的HP[6-7,17]。最近，Sano等[26]建议：NBI模式观察到的≤5 mm的NICE或JNET 1型病变无需处理(基本为HP，极少数为SSA/P，异型增生可能性为0%)，而≥6 mm的NICE或JNET 1型和2型病变(多为SSA/P伴异型增生、TSA、传统腺瘤或癌)应完全切除。日本胃肠病学会建议[39]：切除≥6 mm CSL或≤5 mm的平坦、凹陷性病变；
对<5 mm的HP，可不予治疗。也有不少学者认为，CSL的瘤变是一个惰性过程，有10～15年的间隔，应避免过度处理。Holme等[2]发现23个大的CSL在原位11年后未发展成肿瘤，并提出大的CSL可能仅是CRC生长的生物标记物。鉴于切除这些惰性病变可能引起肠道出血、穿孔等并发症，他们并不建议积极治疗。

5.2 监测

一项欧洲指南[40]建议根据风险决定CSL的监测间隔：1～2个小腺瘤(<10 mm)，间隔10年；
3～4个小腺瘤或直径10～20 mm的大腺瘤，间隔3年；
而≥5个或直径≥20 mm，间隔1年。美国多社会结直肠癌工作组(US-MSTF)[41]推荐直肠、乙状结肠小的HP(<10 mm)间隔10年；
SSA/P<10 mm且不伴异型增生间隔5年，否则间隔3年；
TSA间隔3年；
SPS癌变率高，需每年严密监测。但该指南对≥10 mm的HP却未提出明确建议。国际专家小组建议[7]：直肠、乙状结肠小的HP间隔10年；
乙状结肠近端HP≤3个且≤5 mm，间隔10年，否则应间隔5年；
SSA/P或TSA<3个且<10 mm，间隔5年；
若≥3个小的SSA/P或TSA(<10 mm)或者有1个大的(≥10 mm)SSA/P或TSA，间隔3年；
≥2个大的SSA/P或SSA/P伴异型增生间隔1～3年。英国胃肠病学会建议[6]：SPS每年进行1～2次肠镜监测；
≥20 mm的CSL行分段EMR术切除后，应在2～6个月内复查；
对高风险CSL(≥10 mm或伴异型增生)间隔3年；
<10 mm且不伴异型增生的HP或SSA/P，除非其大小、位置、数量满足SPS的标准，否则没有明确的监测指征。另一项英国指南[42]建议：CRC切除后1年内进行结肠镜检查，3年内再次监测；
10～19 mm伴异型增生的CSL，如果不能确定切除的组织完整性，2～6个月后复查；
≥20 mm的病变行分段EMR或ESD术后，2～6个月复查，18个月后再次复查，若无复发则间隔3年。欧洲胃肠内镜学会建议[17]：1～4个<10 mm的腺瘤伴低级别异型增生间隔10年，否则间隔5年；
<10 mm且无异型增生的CSL，间隔10年，否则应间隔3年。最新日本指南[39]建议早期CRC切除后每6个月监测一次肿瘤标志物(CEA/CA19-9)、胸部和腹部CT，并复查肠镜(6个月后首次，之后每年1次)，至少随访3年。综上所述，各国指南对CSL的治疗和监测意见仍有分歧，且多缺乏充分的证据，另外针对亚洲人群的指导意见非常少，这需要大量研究予以探讨。

CSL在临床中非常常见，包括HP、SSA/P、TSA三种类型。其中SSA/P和TSA具有恶性潜能，一旦出现细胞异型增生，可快速发展成CRC。CSL的发生发展涉及多种遗传及表观遗传学改变，但具体分子机制还未完全阐明，如MAPK途径在CSL发展演变中的作用，尤其在TSA发生发展过程中的作用仍不清楚。此外，虽然幽门螺杆菌感染以及肠道菌群等环境因素在锯齿状通路中的作用被许多研究证实，但具体作用机制还有待进一步探讨。在CSL诊断和治疗方面，多种内镜技术的联合应用能提高诊断效率，但新兴的内镜技术均有其缺点和局限性，如对设备及内镜医师水平要求高，普及率仍较低等情况，研究简便、可靠的血清学预测指标，对疾病的干预有重要意义。CSL在不同地区间的患病情况差异较大，针对亚洲人群，尤其是我国人群的指导意见基本缺如，如何以患者为中心，进行个体化的干预，也值得今后的研究进一步探讨。