功能影像学在结直肠癌腹膜转移瘤中应用的研究进展

刘乃绮，杨烁慧

作者单位：上海中医药大学附属市中医医院放射科，上海 200071

结直肠癌伴发腹膜转移瘤（peritoneal metastases, PM）是结直肠癌患者常见的死亡原因之一，其发生率尚不清楚，有报道称在2%～51%之间[1]。PM患者预后较差，中位生存时间约12.7个月[2]，目前主要的治疗方式有细胞减灭术（cytoreductive surgery, CRS）或与腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC）联合应用[3]。CRS 治疗结直肠癌PM 的彻底性是患者最主要的独立预测因素[4]。手术达到无肉眼可见残余肿瘤时，PM 患者五年生存率可高达51%[5]。CRS 能否彻底实施取决于PM的体积和位置，因此对结直肠癌PM 患者准确的术前评估和适宜手术患者的选择是CRS治疗成功的关键[6]。本文将详细阐述功能影像学成像在结直肠癌PM 患者术前诊断、治疗反应评估及术后复发方面的研究进展。

目前结直肠癌腹膜转移的机制仍不清楚，可能存在个体差异，可经淋巴道及血行转移引起，也可由肿瘤细胞的腹膜种植引起。肿瘤细胞可自发或人为地从原发肿瘤脱落成为游离的肿瘤细胞，后者通过侵犯表达CD44 黏附因子的腹膜间皮细胞到达间皮下，在破坏腹膜血浆屏障后定植腹膜而形成转移瘤[7]。研究者还发现游离肿瘤细胞能与腹膜表面的特定结构“乳斑”相互作用，形成有利于癌细胞在腹膜定植和增殖的微环境，即所谓的“种子—土壤”学说[7]。“种子—土壤”学说是CRS联合HIPEC治疗PM的理论基础，同时也是结直肠癌腹膜转移分子机制及微环境形成的理论基础[8]。由于结直肠癌的转移瘤可发生在任何的腹膜、重要器官和解剖部位，临床对PM的定量评估仍缺乏行之有效的评价手段，因此，新的、无创的疗效评价方法成为了研究热点。

Lee 等[9]报道的腹膜癌指数（peritoneal cancer index,PCI）可以定量评估整个腹、盆腔区域的病变分布和大小，PCI评分系统将腹膜腔分为13个区域，每个区域评为0～3分（0分：肉眼未见确切肿瘤结节；
1分：肿瘤结节最大径＜5 mm；
2分：肿瘤结节最大径为5～50 mm；
3 分：肿瘤结节在长、宽、厚的任一径＞50 mm 或病灶相互融合），最高评分39 分。目前，最合适的手术PCI（surgical PCI, sPCI）临界值还没有达成共识。早期研究者们建议使用PCI 评分＜20 来界定患者适合CRS 治疗，而目前建议PCI 评分＜12 的患者进行CRS 治疗，PCI 评分＞17 则不建议行CRS 治疗[10]。因肿瘤体积太大不能行CRS 的患者，需要先接受新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy,NACT）以减小肿瘤体积，从而为择期手术创造机会[11]。对于某些重要器官及解剖位置受累（例如：肝脏、胰腺、心室、小肠表面、肝门、肝胃韧带、腹腔干、肠系膜上动脉、小肠肠系膜根部）时，尽管PCI值较低，但预后仍较差，不建议行CRS治疗[12]。目前诊断性腹腔镜或剖腹探查是评估PCI 的参考标准，具创伤性，除不易发现膈下肝表面或肝肾隐窝等部位的较小病灶，对于肿瘤体积较大的患者，发生术后并发症的风险亦增加[13]。因此，亟需一种无创、可靠的结直肠癌PM 检测方法用于选择出适合手术的患者，同时评估接受NACT 的PM 患者治疗效果。医学影像学中通过基于不同大型设备的功能影像学成像或可实现此目的。

3.1 多层螺旋计算机断层扫描在PM中的应用和局限性

多层螺旋计算机断层扫描（multi-slice computed tomography, MSCT）空间分辨率高、扫描速度快，通过多平面重组可获得冠状位和矢状位图像，是PM常规的检查方法，但该成像方法软组织分辨力低，在弥漫性腹膜和小肠浆膜层受累的患者中，PM的密度与周围软组织相似，导致检测敏感度和诊断准确率降低，其中，评估最困难的区域是小肠[14-15]。An等[16]报道MSCT只能检出60%的大小准确的结直肠癌PM。MSCT检出小于5 mm的微小结节灶敏感度仅为11%，而检出5～50 mm的病变的敏感度为37%，检出大于50 mm的肿瘤的敏感度为94%，与手术结果相比，MSCT的PCI评分明显低于sPCI[16]。因此，MSCT在识别PM方面具有局限性。

3.2 功能影像学检查在PM中的应用

目前，结合了细胞生物学、生理学和形态学信息的功能影像学成像正逐渐被应用于临床结直肠癌PM的诊断评价、疗效预测和复发监测，涵盖扩散加权MRI（diffusion-weighted MRI,DWI-MRI）、正电子发射断层扫描结合计算机断层扫描（positron emission tomography combined with computed tomography,PET-CT）、正电子发射断层扫描结合MRI（positron emission tomography combined with MRI, PET-MRI）和分子影像学（molecular imaging）等。

3.2.1 功能影像学成像预测PM手术结果

DWI-MRI对组织中水的扩散程度高度敏感，无需注射任何对比剂，通过对表观扩散系数（apparent diffusion coefficient,ADC）的测量，量化病灶内水分子的受限程度[17]。PM内细胞密度高，核质比增大，限制肿瘤内水分子的扩散，ADC值降低[18]。因此，即使是很小的PM（2～3 mm），亦在DWI-MRI 图像表现为明显的高信号，而ADC 值减低[19-20]。Low 等[21]报道，单独使用DWI-MRI 检出PM 的敏感度和特异度分别达到90.0%和95.5%，并且当病变位于肠系膜、胃肝韧带、小肠浆膜表面等MSCT 检出率较低且CRS 治疗效果不佳的解剖位置时，DWI-MRI 仍有较高的诊断准确率，受试者工作特征曲线下面积为0.938。但是，DWI-MRI 对体积较小的结节性PM 和小淋巴结鉴别困难。van"t Sant等[22]对49 例结直肠癌PM 患者研究发现MRI PCI与sPCI之间的相关性（intraclass correlation, ICC）（ICC=0.88，95%CI：0.79～0.93）显 著 高 于MSCT PCI （ICC=0.39，95%CI：-0.05～0.67），MSCT PCI 显 著 低 于sPCI。当 选 定PCI＜21作为手术临界值时，DWI-MRI对选择手术患者可切除性的准确度、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为96%、100%、71%、89%和100%。当选定PCI＜16 作为手术临界值时，可切除性预测值分别为94%、100%、79%、92%和100%。

由于结直肠癌PM 病灶的生物学行为、病程长短和病灶大小均不一致，在研究设计中，应对病灶进行归类，分类、分层研究MRI PCI 与sPCI 的相关性。此外，不同b 值的选择以及对应的激励次数对MRI PCI检出病变的准确度也不同，因此b值的选择也应纳入评价MRI PCI与sPCI之间的相关性研究中。

PET-CT既利用了CT图像解剖结构清晰的优势，又具有核医学图像反映器官的生理、代谢和功能的特点。Bochtler等[23]和Wang等[24]比较了MSCT 和PET-CT 诊断胃肠道恶性肿瘤PM 的准确度，他们发现无论MSCT PCI 还是PET-CT, PCI 与sPCI 之间均存在显著相关性，但这两种检查方法测得的PCI 都明显低于sPCI。MSCT 与18F-2-氟-脱氧-D-葡萄糖（2-Fluorine-18-Fluoro-2-deoxy-Dglucose,18F-FDG）PET-CT 在术前分期上无显著差异，都无法进行准确的术前分期。

PET-MRI是当前最高端的影像融合设备。有研究发现PET-MRI和DWI-MRI术前评估的PCI 均与sPCI 密切相关，但PET-MRI PCI更接近sPCI，而且PET-MRI更易发现不能手术的高肿瘤负荷患者，从而避免不必要的剖腹探查或腹腔镜手术[25]。因此，在预测手术结果方面PET-MRI优于DWI-MRI。

除上述影像学检查方法之外，Harlaar等[26]对分子影像学在结直肠癌PM 诊治方面也有初步研究，他们使用贝伐珠单抗-IRDye800CW作为荧光探针对肿瘤组织进行检测，并且术中应用荧光成像导航技术对病灶进行切除，通过观察荧光来确定转移灶的位置和边缘，实现诊疗一体化，不仅可以帮助实现PM的细胞完全减少，而且还可以术中鉴别病灶的良恶性，避免切除良性病灶导致过度治疗。

3.2.2 功能影像学成像评估PM治疗反应

虽然DWI-MRI 对根据PCI 评分能够直接行CRS 治疗的PM患者的诊断准确性已被证实，但对于需要NACT患者的PM分期的研究尚少。Rijsemus等[27]对33例接受NACT且行MRI检查的患者进行评估，DWI-MRI 准确地检测出了所有23 例可行手术切除的PM 患者；
10 例无法切除的PM 患者中，DWI-MRI 检测出8例；
所有MRI PCI评分提示不符合手术治疗标准的患者通过剖腹探查后测得的sPCI 均得以证实。MRI PCI 分别与sPCI（ICC=0.82，95%CI：0.66～0.91）和病理PCI（ICC=0.81, 95%CI：0.57～0.92）相似。因此，MRI PCI能够筛选出化疗后可行CRS治疗的患者，避免不必要的手术探查。

研究发现在接受NACT后达到病理学完全缓解（pathologic complete response, pCR）后再行CRS治疗的结直肠PM患者，其生存期明显比有残留病变的患者为长[28]。Bhatt 等[29]将120例接受NACT且行CRS治疗的腹膜转移患者纳入研究，所有患者均行CT 增强扫描及MRI 扫描，手术病理发现34 例患者达到pCR。受试者工作特征曲线显示，sPCI≤3 的患者发生pCR的概率为80%，而放射学PCI（radiologic PCI, rPCI）≤2的患者发生pCR的概率为70%，sPCI预测pCR的准确率较rPCI预测pCR的准确率为高。因此，放射学检查是否能够代替剖腹探查筛选目标患者仍需进一步研究。目前，功能影像学成像在评估腹膜治疗反应方面研究尚少，需要多中心、大样本、随机对照研究的进一步验证。另外，rPCI包含MSCT PCI和DWI PCI，应将两者区分，分别研究其在评估治疗反应方面的准确度，便于为临床提供更可靠的肿瘤术前分期。

3.2.3 功能影像学成像监测PM复发

能量代谢失调是恶性肿瘤的特征性表征之一，其中最普遍的一个表型是瓦伯格效应，即肿瘤细胞相对正常细胞具有较高的糖酵解和乳酸分泌水平，因此需要大量葡萄糖的摄取[30]。18F-FDG是最为广泛使用的放射性示踪剂，它是一种葡萄糖类似物，可被肿瘤细胞摄取。

Jónsdóttir 等[31]研究证明除了最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value, SUVmax），首次复发时的其他定量代谢参数（如代谢肿瘤体积和总病灶糖酵解）对肿瘤复发也有预测作用。PET-CT的全身成像技术是其最大的优点，可以检出其他部位的远处转移灶，而其主要缺点是辐射剂量高、花费高，且空间分辨率较低，对于较小体积肿瘤（＜4 mm）的敏感度较低[32]。此外，肠壁肌肉对18F-FDG 的生理性摄取也表现为高代谢灶，SUV 相对较高，使得该区域肿瘤图像欠清晰[33]。某些类型的结直肠癌（包括印戒细胞癌和黏液腺癌）对18F-FDG 摄取很低，会导致漏诊。

Michielsen等[34]报道DWI-MRI 在检出肿瘤复发方面同样具有比MSCT更高的准确度和敏感度，术后炎症和水肿ADC值较高，而肿瘤ADC值一般较低，DWI-MRI可区分肿瘤复发与术后纤维化和炎症。此外，DWI-MRI在发现肠系膜或浆膜肿瘤方面优于PET-CT，使用较高b值（如800 s/mm2）的DWI-MRI可以更好地抑制肠道内容物，从而提高检出肠壁PM的特异度，而DWI-MRI与增强MRI结合可以进一步提高诊断肿瘤复发的准确度[35]。

18F-FDG PET-CT 诊断结直肠癌PM 治疗后复发的敏感度为91%，特异度为83%，显著高于MSCT 和MRI[36]。虽然PET-CT 对PM的检出有其局限性，但仍被用于肿瘤复发的监测和随访。

在科学研究方面，有学者运用68Ga-DOTA-FAPI-04 作为示踪剂用于PET-CT 成像。Zhao等[37]研究报道，成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）是一种Ⅱ型膜结合糖蛋白，在结直肠癌等癌症中的成纤维细胞中高度表达，而在正常组织中很少表达，因此，可通过靶向FAP 用于此类癌症的肿瘤成像。化合物FAP 抑制剂（fibroblast activation protein-specific inhibitor, FAPI）中FAPI-04 与FAP 结合能力较强，因此，68Ga-DOTA-FAPI-04 被用于PET-CT 成像，得到的肿瘤轮廓清晰，且与周围组织对比度高。Chen等[38]研究发现，68Ga-DOTA-FAPI-04 在肠道中几乎没有生理性摄取，非特异性摄取率非常低，这有助于提高PM 的检出。他还发现PM中68Ga-DOTA-FAPI-04 的摄取明显高于18F-FDG，特别是在胃癌、胰腺癌和结直肠癌患者中，68Ga-DOTA-FAPI-04 PET-CT的高敏感度有助于提高图像对比度，提高术前PCI 的预测准确率[39]。总之，68Ga-DOTA-FAPI-04 PET-CT成像可以弥补18F-FDG PET-CT成像的不足，在PM 检出方面可能具有更高的敏感度和更高的诊断正确率[40]。

PET-MRI 与PET-CT 相 比，PET-MRI 有 更 好 的 软 组 织 对 比度，适用于软组织内原发肿瘤及转移瘤的检出，为肿瘤提供更加准确的分期[41]。PET-MRI 在结直肠癌PM 检出方面诊断准确度与PET-CT 相似，但特异度更高[42]。PET-MRI 对小肠PM 检出的敏感度高于单独使用DWI-MRI[43]。虽然PET-MRI 与PET-CT在监测肿瘤复发方面较其他检查方法有优势，但其高辐射剂量及高检查费用限制了其在临床中的广泛应用。

复杂的腹膜解剖结构和较小体积的PM 是腹膜肿瘤成像面临的最困难的挑战，功能影像学成像方法如DWI-MRI、PET-CT和PET-MRI 等在PM 检出方面均有较高的准确率，并且可以提供量化PM 负荷的重要指标，可以预测手术结果、评估治疗反应和监测结直肠癌PM的复发。本课题组对PM也有初步研究，我们发现不同解剖部位PM分布区域的腹腔脂肪之间平均ADC值显著不同，其中肠系膜区域的ADC值最低，ADC值作为DWI的量化指标提高了PM 的诊断准确度和PCI 评分的准确性[44]。随着功能影像学成像技术的迅速发展，我们会将更多的成像方法融入到后续的研究中去，如定量或半定量观察组织内血液灌注过程的动态对比增强MRI和动态对比增强CT。有研究显示肿瘤增强最早和最高振幅的时间—强度曲线对侵袭性肿瘤具有特异性[45]；
如影像组学分析，该法在预测原发结直肠癌远处转移的敏感度和特异度均为80%[46]，但目前还没有在PM 方面的应用和评价报道；
如分子影像学，有研究团队实现了PM的诊疗一体化，但需要一个多中心、大样本、随机对照的研究来验证[26]。

总之，随着功能影像学成像技术的发展，会有越来越多的新技术应用和整合于结直肠癌患者PM 的评估、诊断与预测，从而发挥重要的临床作用。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。