丙型肝炎合并弥漫大B细胞淋巴瘤1例报告

涂芷馨， 黄剑洁， 王 妍， 马 博， 韩雨金， 郭 亮， 温晓玉， 金清龙

吉林大学第一医院 肝病科， 长春 130021

HCV是一种嗜肝及嗜淋巴病毒，多项流行病学研究[1-4]表明，HCV阳性患者弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)患病率高于HCV阴性患者。本文报道1例丙型肝炎合并DLBCL病例，以提高临床医生对该合并症的早期发现、早期诊断及治疗。

患者男性，72岁，因“丙型肝炎病原学阳性40余年，发现肝占位5年余”于2019年3月11日来本院就诊。患者40余年前体检发现丙型肝炎抗体阳性，未系统治疗。5年前体检时发现肝脏占位性病变，就诊于北京某医院行相关检查后确诊为“原发性肝癌”，行2次肝动脉化疗栓塞术，后定期复查，于长春市某医院行2次肝动脉化疗栓塞术，先后4次于本院行肝脏射频消融术，为进一步诊治，门诊以“肝占位”收入本科。既往史：高血压病史20余年、糖尿病史20余年，无其他特殊病史。查体：皮肤、巩膜无黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，扑翼样震颤阴性，腹部平坦，未见腹壁静脉曲张，全腹软，无压痛，无反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及。右侧腹股沟区可触及多个肿大淋巴结，直径约2 cm，质硬，活动差，界限不清，有压痛，表面皮肤无红肿、破溃，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。血常规未见异常；
肝功能：AST 50.2 U/L，GGT 61.9 U/L；
肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶31.69 ng/mL， AFP 55.30 ng/mL；
免疫五项：IgG 18.10 g/L；
乳酸脱氢酶 418 U/L；
血沉 20 mm/h；
丙型肝炎抗体 29.300 S/CO；
HCV定量 4.83×106IU/mL。体表包块彩超：右侧腹股沟异常淋巴结肿大。磁共振骨盆平扫：双侧髂内外血管旁、腹股沟区多发淋巴结转移。磁共振肝胆脾平扫+增强+弥散：(1)肝硬化、少量腹水、门静脉高压伴侧支循环开放；
(2)符合肝脏占位性病变局部治疗后改变，其中肝右叶后段病灶边缘异常强化，考虑肿瘤复发，较前(2018-12-07)病灶体积增大；
(3)腹腔内及腹膜后多发淋巴结显示。考虑该患者肝癌复发，与患者及家属沟通后，于3月22日行肝脏射频消融治疗，过程顺利，术后予以保肝、抑酸、对症支持治疗。该患者右侧腹股沟区淋巴结异常肿大，PET-CT检查示：双侧髂血管旁、双侧盆壁、双侧腹股沟淋巴结增大伴代谢增高，考虑恶性，淋巴瘤可能性大。患者及家属知情同意后于3月19日行右侧腹股沟淋巴结切开活检术，病理诊断：非霍奇金恶性淋巴瘤(图1a、b)，WHO分类：DLBCL(非特殊型)non-GCB亚型。免疫组化示：Ki-67(+40%)(图1c)，CD20(+)(图1d)，PAX-5(+)，CD79α(+)，CD3(-)，CD43(-)，Bcl-2(+50%)，CD5(-)，CD10(-)，Bcl-6(+)，MUM-1(+)，CD21(+)，Cyclin D1(-)，c-Myc(+20%)，CD30(-)，ALK(-)，CD23(+)，P53(+10%)，LCA(+)，CK-pan(-)，未行HCV标志物检查。原位杂交示：EBER(-)。综上，临床诊断为丙型肝炎肝硬化失代偿期合并腹水、原发性肝癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)-DLBCL。完成R-CHOP方案化疗4个疗程，应于全部6个疗程后行PET-CT检查评估疗效，但患者最终因无法忍受化疗副作用而未接受第5个疗程治疗。

一项流行病学研究[5]表明，全球HCV感染率约为2.5%，其中整个亚洲大陆的HCV流行率约为2.8%，2005年—2022年，HCV的流行率已经呈下降趋势，这可能与新的直接抗病毒药物(DAA)有关，但这种下降主要出现在高收入地区，而一些低收入地区如中非和中亚则出现了HCV流行率的大幅增长。HCV感染可有诸多肝外表现，研究[6]表明，多达62%的丙型肝炎患者有至少一种肝外表现。由于HCV可以同时感染肝细胞及淋巴细胞，因此淋巴瘤等淋巴增生性疾病与HCV的感染关联较为密切[1]。

注：a，肿瘤细胞异型性明显，核分裂易见，可见明显的核仁(HE染色，×200)；
b，较多的核分裂可见淡染核仁居中的免疫母细胞(HE染色，×400)；
c，Ki-67阳性(免疫组化，×200)；
d，CD20阳性(免疫组化，×200)。

先前已经有许多研究阐述了HCV感染与DLBCL的关系。一项Meta分析[2]表明，HCV感染可能使患者发展为NHL的风险增加2.5倍，在HCV流行率较高的地区，HCV感染继发NHL的比例可能为10%～15%。一项大型病例对照研究[3]证实了HCV感染和NHL及特定的B细胞型NHL亚型(DLBCL、边缘区淋巴瘤和淋巴浆细胞性淋巴瘤)之间的密切关系。B细胞型NHL患者的HCV感染率高于普通人群，这提示HCV感染在其发病机制中起重要作用[4]。

HCV是一种单股正链RNA病毒，在其复制周期中没有DNA中间体，也不包含明显的致癌基因。HCV感染与NHL之间的联系尚不明确，目前普遍被接受的有3种机制：(1)HCV抗原和细胞因子对B淋巴细胞的持续外部刺激导致B淋巴细胞增殖，这与胃MALT淋巴瘤中的幽门螺旋杆菌的作用机制类似；
(2)HCV胞内病毒蛋白介导的致癌效应直接转化B淋巴细胞，这种转化可能独立于(1)中所述慢性抗原刺激而发生；
(3)此外，一些其他的相关因素，如额外的基因组改变及宿主遗传因素等也在HCV感染相关的B淋巴细胞转化过程中起到重要作用。这几种机制可能单独或联合作用于HCV感染相关NHL的发生发展过程[7-10]。

HCV阳性患者的DLBCL通常发生在长期感染之后[11]。与HCV阴性的DLBCL患者相比，合并HCV感染的患者通常年龄更大，结外受累(尤其是脾和肝脏)更常见，乳酸脱氢酶更高，以及较高的国际预后指数(international prognostic index，IPI)[10-12]。乳酸脱氢酶是IPI的主要指标，在HCV阳性患者中应用IPI评估预后可能存在偏差，意大利Linfomi基金会构建了一个新的HCV相关DLBCL预后系统“HCV预后评分”，提示ECOG评分≥2、血清白蛋白<3.5 g/dL、HCV RNA>1000×103IU/mL的患者预后不良，这一评分优于IPI[10， 13]。由于淋巴瘤患者的免疫功能受到抑制，其抗-HCV抗体可能为阴性，与其他患者相比，更需要监测HCV RNA水平，以便及早发现这种可能的感染，并避免化疗可能引发的病毒再激活[12]。对于已经使用DAA达到持续病毒学应答的HCV患者，仍有发展为DLBCL的风险[14]，此类患者在诊断为DLBCL时，若有肝功能异常，应筛查HCV RNA[15]。

对于HCV感染合并DLBCL患者的最佳治疗方案应综合考虑多方面因素。若肿瘤负荷较大、病程进展较快、存在较重的肿瘤相关症状，则应首先考虑化疗，当淋巴瘤得到缓解时，应考虑行抗病毒治疗[7， 10， 13， 16]；
若肿瘤负荷较低、病程进展缓慢、肿瘤相关症状较轻，则可考虑先行抗病毒治疗，部分患者可达到持续病毒学及血液学应答[2， 7， 15-17]。目前对于DLBCL的治疗中，R-CHOP方案是标准治疗方法，但有部分研究[7， 10]报道利妥昔单抗可能会增加肝毒性，有利于HCV再激活。因此，在开始化疗前，应充分告知患者其有更高的HCV再激活风险，密切监测肝功能，并在治疗前筛查HCV RNA水平，治疗过程中当肝功能发生改变时应重新评估HCV RNA水平，以除外HCV再激活所致肝损伤[7， 10]。DAA目前是HCV感染的一线治疗方法，在95%以上的患者中产生完全病毒学应答，基于DAA的抗病毒治疗在HCV阳性的B细胞淋巴瘤中显示了很好的疗效，应作为治疗手段的一部分加以整合，与化疗同时应用DAA抗病毒治疗的新方案的安全性及有效性还需在临床对照试验中进行评估[7， 11]。HCV相关DLBCL的治疗应采用多学科合作的方法，由肝病科医生和血液科医生共同合作选择最佳个体化治疗方案[10]。

本例患者诊断丙型肝炎40余年，未行抗病毒治疗，此次入院后发现腹股沟淋巴结肿大，行病理活检，诊断为DLBCL，该患者5年前诊断为原发性肝癌，有较大的时间窗，考虑该患者原发性肝癌与DLBCL为两个独立疾病。该患者肿瘤负荷较重，首先予以R-CHOP化疗，由于其HCV载量较高，应在淋巴瘤得到缓解后考虑行抗病毒治疗，但该患者最终因无法耐受化疗相关副作用而未继续接受治疗，不能提供完整的治疗相关信息。在该患者的整个诊治过程中存在诸多遗憾。首先，该患者病程较长，病程中HCV RNA持续在较高水平，但一直未行抗病毒治疗，这对于该患者肝癌的多次复发及DLBCL的发生发展都是巨大隐患；
其次，在对该患者淋巴结行免疫组化时，未行HCV标志物检查，这为将该患者HCV感染与DLBCL相联系增加了阻碍；
最后，在该患者的治疗过程中，应加强医患沟通，以增强患者的依从性，在患者不能耐受R-CHOP方案时，应充分与患者沟通，调整治疗方案，可应用剂量减少的R-CHOP方案，如R-mini-CHOP方案，治疗前短期应用糖皮质激素可能改善治疗相关副作用[18]，若该患者应用传统方案疗效欠佳，可考虑改用嵌合抗原受体T细胞(CAR-T cells)疗法[19]。目前尚缺乏HCV相关DLBCL治疗和随访的充分数据，通过分享此次病例报道及文献回顾，希望可以提高临床医生对该病的重视。

伦理学声明：本例报告已获得患者知情同意。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：涂芷馨、温晓玉、金清龙负责课题设计，资料分析，撰写论文；
涂芷馨、郭亮参与收集数据，修改论文；
黄剑洁、王妍、马博、韩雨金负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。