【恶性黑素瘤的最新动态（七）】黑色素瘤

　　1少见的恶性黑素瘤 　　 　　1.1葡萄膜MM[1-2]：葡萄膜MM很少见，每年每一百万人群中可新发现5～7个患者。白色人种发生几率多于黑色人种，除家族史有眼部黑素细胞增多者与发病有关外、其他与发病相关的因素还不甚了解。除葡萄膜MM外，眼部的色素细胞还可引发虹膜异色性、脉络膜异色性和青光眼。葡萄膜MM有虹膜、睫状体、脉络膜三个类型。睫状体MM与脉络膜MM相似，而虹膜MM的病理改变与之不同，它趋于发生转移。虹膜MM在葡萄膜MM中占3%～5%。
　　新近，Kusters-Vandeve等（2008）报道，一名左肩部皮肤MM患者术后9年，左腋部发现淋巴结转移。13年后，眼部发现葡萄膜有非典型色素瘤，未能在同时发现原发病灶。经分子学分析，查明在3个标本中，NRAS基因密码子61发生突变，而正常组织中未发现阳性，排除了基因种系的突变，同时还查明CDKN2A基因突变。结论是此葡萄膜MM在原发性皮肤MM切除后13年，为转移性MM。
　　1.2睫状脉络膜MM[3-4]：眼部睫状脉络膜MM可引起视力丧失及剧痛。可以发生全身性转移，典型的转移部位是肝、肺脏，其他器官转移少见。诊断靠临床资料和超声波描记检测，准确率可达99%。在肿瘤区可见扩张的血管，称之为“前哨血管”。眼底可发现色素性或轻度色素性脉络膜团，呈圆顶形或蘑菇状。
　　在诊断时就要查明MM的转移情况。最常见的转移部位是肝脏，其次是肺部，其他部位较为少见。发生转移的相关因素是肿瘤的大小、位置及组织病理类型。瘤体基底小于16mm、高度小于8mm者，10年转移率为20%；基底小于16mm、高度大于8mm者，10年转移率为35%；基底大于16mm者10年转移率达60%。梭形细胞瘤比混合型预后要好，上皮样病变者预后很差。对睫状脉络膜MM患者不一定要摘除眼球，因为研究提示，MM基底部小于16mm、高度小于或等于10mm者，用近距离放射治疗的结果与摘除眼球的效果相当。虽然视力都会丧失，但眼球外形可以保存下来。而且保留眼球用放疗者防止MM进一步生长率可达88%～90%。对于厚度小于3mm者治疗仍有争议，因为它生长缓慢，而放疗会使视力丧失。曾有用经瞳孔进行热疗治疗眼部小MM的报道，但现在对此存在质疑。这类MM一旦发生转移，预后很差，1年死亡率为80%，2年死亡率为92%。至今,对于脉络MM发生转移者还缺乏对策，对于葡萄膜MM，由于能表达VEGF，它有助于MM的供血，因此用VEGF抑制剂，可能产生疗效。
　　1.3 虹膜MM[5-6]：虹膜MM预后较好，发生转移者较少。可分为梭形细胞痣型、表皮样细胞痣型，它倾向于局部生长。10年转移发生率为3%～10%。重要的转移相关因素是顽固性青光眼、肿瘤生长迅速、血管增多，局部发生并发症有复发性出血。有时，引发前房出血，虹膜的病损可以被移除，有时也可使用近距离放射治疗。对顽固性青光眼者可考虑行眼球摘除术。
　　1.4粘膜MM [7-8]：发生在粘膜的MM占总MM的1.3%。粘膜MM来自于正常粘膜的黑素细胞，良性色素病变也可发生在粘膜，如粘膜痣，这可能是MM的前驱病变。粘膜发生MM的过程与由于紫外线引发的皮肤MM有所不同。例如，皮肤遗传学上的异常类型（如BRAF和N-Ras突变），在粘膜则少见，临床上也有差别。与皮肤对应的粘膜MM的比较：①没有与UV照射史的联系；②多发于老年人；③预后差；④白色人种并不是高发人群。粘膜MM最常见于头颈部（口、咽55%）、肛门24%、生殖器（阴道18%）、尿道3%。诊断时平均年龄为67岁，女性较多（主要是阴道MM比男性生殖器多）。
　　临床上，粘膜MM可表现为出血、溃疡、硬块或转移病灶。由于部位隐蔽，不易发现，加之症状不明显，常常延误诊断。粘膜MM总体预后差，5年存活率为25%（而皮肤MM为80%），位于肛门直肠区的MM，5年存活率只有20%。临床上的粘膜MM攻击性较强，而侵入较深，这是否与发现较晚、或是生物学上的差异有关？最重要的预后相关因素是病变侵及深度与淋巴结的受累。与皮肤相当厚度的粘膜MM转移倾向更大些，可能与粘膜区缺乏脂肪组织、易于经淋巴系统转移有关。淋巴结受累几率为40%，而肛门区MM淋巴结受累可高达60%,有淋巴转移的粘膜MM预后很差。关于粘膜MM的治疗，由于缺乏实验性研究资料，成为一个难题。因此主张行广泛性病灶切除及淋巴结清除。而广泛切除有时难以做到，因此，术后复发率较高。术后曾有对病灶及淋巴区行辅助放射治疗的报道，附加干扰治疗的效果不很确定。还有关于化学药物或生物化学治疗的资料，以及一些新疗法的应用，但效果都不很确定。
　　1.5不明原发病灶的MM [9-10]：在MM中的2%～4%、淋巴结转移者中的9%病例可能找不到原发性病灶。这种情况多发生在腋窝区MM，而男性患者多见，女性的这种情况则多发生在肢体。这种找不到原发病灶的原因，是原发灶已发生退行性变的结果、还就是原发灶？对此尚无结论。少数病例曾发现有原色素痣出现退化的表现。尽管找不到原发灶，只要能将病变进行切除，其结果都比较好。5年存活率可达40%～55%，如属于过渡性皮肤转移MM，术后5年存活率可达85%。不过如有广泛性病灶或有内脏转移病变者则预后不佳。对于找不到原发性MM病灶者，要进行全面检查，只要能切除已知病灶，可望获得较长的存活期。术后可用干扰素或GM-CSF作为辅助治疗。
　　
　　2恶性黑素瘤治疗小结
　　
　　恶性黑素瘤仍然是威胁人类的恶性癌症，而且这种威胁还有不断提升的趋势。前面所收集到的最新资料显示，对恶性黑素瘤至今还没有十分理想的对策。Mayo 临床提出了一个治疗MM的指南（见表1），可供参考。希望在不久的将来，在治疗恶性黑素瘤的过程中取得重大突破。
　　
　　3转移性MM表现有胆绞痛：一例报告及文献复习[11]
　　
　　MM是容易转移的恶性肿瘤，也是最容易向胆囊转移的肿瘤，其发生率可达60%。尸检资料发现，在所有发生胃肠道转移的病例中，转移至胆囊者占15%。这类患者预后很差，查明后的存活期平均只有6～10个月，也有经胆囊切除后存活较长时间的报道。现报道1例MM转移至胆囊，并出现胆绞痛症状的病例。
　　3.1病例报告：T.H.男性,48岁,在躯干一侧皮肤上有一MM病灶,为Clark"s IV,IIIc MM，腋窝可触及肿大淋巴结。行广泛病灶切除，并行腋淋巴结切除术，病检证实有多个淋巴结受累，有血管淋巴系扩散。一年后，原发灶及腋窝有复发病变。2处都进行广泛切除，并接受化疗(sorafen)及多价疫苗治疗。在确诊2年后，因右上腹疼痛、恶心1周来诊。疼痛与饮食无关，没有发烧、寒战等表现，检查时发现右上腹有压痛，莫菲氏征阳性。CT检查发现胆囊内壁有1.5cm的结节，腹部超声检查见胆囊内有直径2cm的息肉样病变。血像及肝功正常，CT检查未发现转移病灶。在内窥镜下行胆囊切除，术中未见胆囊周围的肝组织异常改变。切下的胆囊呈深色，粘膜上有一个1.8cm×1.3cm×0.7cm的硬块。组织学证实为转移性MM，有血管、淋巴性扩散，术后恢复良好。20个月后发现有门腔静脉转移并有左侧腋部淋巴结受累。
　　3.2讨论:过去几十年间，MM的发病率不断上升，全球现有60例MM转移胆囊的资料，大多发生在欧洲。腹部超声检查（AUS）可用于诊断，转移病灶可表现为在胆囊壁上有一个增厚的病灶，或者有基底较大的息肉样改变。它容易被误认为是沉积物，不过后者的回声波较低。胆囊转移MM一般大于1cm，且紧贴在胆囊壁上。AUS作为一种查明转移胆囊的手段被推荐，不过作为查明复发MM的价值尚难确定。Holloway等发现，出现典型的超声图像在胆囊转移病例中只占4.1%。
　　据文献资料，因有症状而行胆囊切除的MM转移者占81%(25/31)，无症状而切胆囊者占19%(6/31)。Liberal等用AUS帮助早期查明MM胆囊转移，并且对有MM史而发生胆绞痛者都要行胆囊切除。至于无症状的患者施行胆囊切除术的作用还未确定。对孤立的转移者行胆囊切除后有长期存活的报道，就如肝、肺转移灶被切除的效果那样。本文报道的1例，从确诊IIIc MM之日算起，存活期超过48个月，胆囊切除后存活20个月。Dong等报道能切除转移胆囊者，12个月完全存活者为100%，有2例存活到确诊后9 年，采用内窥镜行胆囊切除担心会引起病变播散。不过近年文献报道证实，开放性胆囊切除其伤口复发率与前者相似。
　　
　　4肺部原发性MM：文献复习及一例报告[12]
　　
　　原发性肺部MM很少见，至今文献上只有25例报道资料。本文报道的是一名74岁的男性，由于发现左肺下叶有大的包块怀疑为MM而行左下肺叶切除术。
　　4.1病例:患者，男性，74岁，不吸烟，因出现体重下降而来诊。但无咳嗽、不适、发烧、咯血或呼吸困难等症状。除有高血压和轻度关节炎外，无其他肺部病史，也无相关家族史。9年前，曾行左下睑基底细胞癌切除术，此外，无其他皮肤病或粘膜疾患。放射检查发现左下肺部有包块，CT 检查发现左下肺有3.3cm×8.8cm占位性病变，未查见有淋巴结的改变。支气管镜查明有肿瘤，癌细胞阳性，活检为分化不良性MM。手术切除左肺下叶，术后无并发症，冰冻切片切除组织边缘为阴性。病理检查，左肺下叶支气管有5.2cm×5.0cm×3.6cm的病变，5个淋巴结均为阴性。瘤细胞呈现增大的多边形和梭形，胞浆呈浓染的嗜酸性染色，细胞有色深的胞核和明显的核仁，有明显的有丝分裂相。免疫组化染色S-100蛋白和HMB-45阳性，而cytokeratin和TTF-1为阴性，证实MM的诊断，肺叶未发现卫星病灶。术后8个月，无复发或转移征象。
　　
　　4.2讨论：肺部原发性MM是非常少见的，从1888年报道首例原发性MM以来，肺部MM至今总共只有25例。本例曾有皮肤基底细胞癌病史，但无任何其他相关病史，也没有发现可能已经退化的原发性MM病灶。至于原发性肺MM发生的机制，有的认为是黑素细胞在胚胎发育期沿着原始呼吸道迁移至肺部所致，也有的认为是原发病灶隐藏在雀斑类病变中而无法发现的结果。在Armed Forces 大学病理资料中，肺部原发性MM仅为肺部肿瘤的0.01%，而且多见于50岁以上患者，患者预后很差，可以切除病灶，加用放疗或化疗。
　　
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　　[收稿日期]2008-06-20
　　编辑/李阳利