关于子宫内膜异位症发病机制中趋化因子RANTES的研究进展_子宫内膜异位症b超表现

　　[摘要] 子宫内膜异位症(endometriosis，EM)是一种常见的妇科疾病，具有类似恶性肿瘤的血管形成能力以及侵袭性，播散性的特点。对EM发病机制的大量研究认为，EM发生与机体免疫反应异常有着密切关系。趋化因子RANTES可能通过招募中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞等进入腹腔, 促进免疫炎症反应及EM的发生发展。RANTES在子宫内膜异位症在位及异位子宫内膜细胞、腹腔巨噬细胞等的表达异常升高，继而腹腔液中升高的RANTES水平可以趋化更多巨噬细胞等聚集于异位病灶，在IL-1B，TNF-α、IFN-γ等多种因素作用下，参与EM发生发展。
　　[关键词] 子宫内膜异位症（EM）;RANTES; 趋化; 募集; 免疫炎症反应
　　[中图分类号] R711.71[文献标识码] A[文章编号] 1005-0515（2011）-04-337-02
　　
　　子宫内膜异位症(endometriosis，EM)是一种常见而又棘手的妇科疾病，与女性健康有着密切相关的影响，其发病率高达10-15%[1]。子宫内膜异位症（以下简称“内异症”）虽是良性疾病，却具有类似恶性肿瘤的血管形成能力以及侵袭性，播散性的特点。目前其发病机制尚未完全阐明，但大量研究认为EM发生与机体免疫反应异常有着密切关系。EM患者体内常伴局部及全身细胞、体液免疫功能异常[2]。EM患者的血清和腹腔液中多种细胞介导的免疫功能改变, 从而降低对异位子宫内膜的免疫监视、识别和清除, 并可能容忍异位子宫内膜的种植。RANTES(regulated on activation，normal T cell expressed and secreted)，即正常T淋巴细胞分泌的受激活调节因子，能够特异性地趋化记忆T细胞和单核细胞等多种免疫细胞，参与调控免疫应答。现将趋化因子RANTES在子宫内膜异位症发病作用方面的研究进展综述如下。
　　1RANTES的生物学特性
　　RANTES是一种有着8kb长度的趋化因子，是趋化性细胞因子家族C-C亚族(即B亚族)的成员，RANTES可活化T细胞，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，并且在召集白细胞至炎症部位的过程中起到十分重要的趋化作用。在某些细胞因子（例如，IL-2，和IFN-γ）的协同下，RANTES可被T细胞释放。此外，近来发现RANTES还是一种由CD8阳性T细胞释放的HIV病毒抑制因子。这一趋化因子基因定位于人类的17号染色体上。T细胞、子宫内膜基质细胞（ESC）、巨噬细胞、血小板、内皮细胞、某些肿瘤细胞等均可表达RANTES。
　　最近有研究显示，趋化因子RANTES可以由正常及异位子宫内膜种植物中的基质细胞合成。来自异位内膜组织的基质细胞产生此种细胞因子的能力，可能是召集活化巨噬细胞和T细胞至腹腔以及异位内膜自身的关键因素之一。RANTES的受体主要有CCRl(CC chemokine receptor 1)，3和5，不同受体结合的亲和力略有不同。CCRl和5是高亲和力受体，CCR3是中亲和力受体。RANTES和不同受体的相互作用是互不相同而有其特异性的。
　　2 RANTES在EM体内体外对比实验中的作用差异
　　在体外及体内的对比研究中，子宫内膜RANTES的调控显示出其复杂性。在位和异位子宫内膜的RANTES蛋白免疫组化显示，在整个排卵周期，此趋化因子在子宫内膜基质中合成。而相对应地，单独的基质细胞在未给予细胞因子的环境中培养，并未表达RANTES mRNA转录物，而且免疫组化显示RANTES在这些细胞中也仅有极少量的存在。
　　然而，利用干扰素IFN-γ和TNF-α对这些体外培养细胞进行刺激，能够诱导大量RANTES mRNA和蛋白的表达。有假设认为在体内，子宫内膜和异位内膜基质细胞暴露于来自附近淋巴细胞聚集或浸润白细胞部位的IFN-γ[3]，和来自相邻子宫内膜上皮细胞的TNF-α[4]，以及其他内皮因子中时，都会诱导RANTES在子宫内膜和异位内膜组织中的表达。Khorram等人的早期研究发现，内异症患者腹水中的RANTES浓度明显高于正常女性，与疾病严重程度呈正相关。这说明，内异症患者有较高致炎活性的子宫内膜碎片返流入腹腔后形成了异位病灶，在腹腔液细胞因子的刺激下，异位内膜中RANTES水平进一步升高，使其趋化活性进一步增强，引起腹腔内巨噬细胞和更多的T细胞募集至异位内膜病灶，并释放多种促炎因子、血管生成因子等，形成类似正反馈的恶性循环。
　　3 RANTES与其他细胞因子在EM发病中的协同作用
　　研究认为, EM腹腔液中70%的单核-巨噬细胞是由RANTES趋化募集[5]。Lebovic 等[6]研究认为, 活化的巨噬细胞能诱导体外培养的ESC 的RANTES 的基因转录。而IL-1受体阻断剂能明显减弱这种作用, 因而认为, 其中起重要作用的是活化巨噬细胞产生的主要细胞因子IL-1β。这提示活化的巨噬细胞可通过增加RANTES的表达进一步加重腹腔炎症反应并促进异位组织的生长。
　　IL-8 是典型的CXC 类趋化因子, 主要趋化中性粒细胞, 还可通过诱导血管内皮细胞迁移而促血管生成。月经期EM患者子宫内膜的IL-8 表达水平较非EM患者明显升高[7]。这提示EM患者的在位内膜就存在一定的免疫异常, 在内膜逆流入腹腔后, IL-8 可能以某一种或多种机制来减弱其清除, 从而促进EM的发生。TNF-α可通过激活核因子-κB(NF-κB) 刺激IL-8 的产生,因此阻断TNF-α可能通过降低IL-8 的产生从而减轻EM的发生发展[8]。EM是一种雌激素依赖性疾病, 可能的原因之一是雌激素通过上调趋化因子RANTES而促进EM的发生, 而孕激素的治疗作用则可能通过抑制趋化因子实现。这也许是临床使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa) 和孕激素治疗有效的机制之一[9]。
　　比较接受体外受精(IVF)的EM患者和非EM患者的卵泡液的RANTES 水平, 发现EM患者卵泡液RANTES 水平较非EM患者的明显升高, 而前者的卵泡受精率和妊娠率较后者也明显下降, 提示RANTES募集来的免疫细胞可能影响卵泡功能和质量。因此, EM患者腹腔内高水平的RANTES 也许是EM患者不孕的原因之一[10]。
　　Hornung 等[11]使用蛋白质印迹检测到EM患者腹腔中分离出的巨噬细胞和单核细胞系U937均表达CCR1 和5, 且经TNF-α和IFN-γ刺激后, 这两者的表达较未受刺激者明显上升。单核细胞系在异位内膜细胞条件培养液中的趋化性可被抗RANTES IgG下调约75%, 且阻断CCR1和5可下调单核细胞80%～85%的趋化性。这说明EM患者腹腔中大部分单核细胞与巨噬细胞的趋化是通过RANTES与相应受体CCR1及5的结合来实现的。现有研究认为,CCR1是EM的一个早期诊断指标,检测血粒细胞的CCR1 mRNA有助于早期诊断EM,从而达到早期治疗和降低复发率的目的[12]。因此, EM患者腹腔内存在一个复杂的免疫调控机制, 活化的巨噬细胞在腹腔内多种细胞因子的作用下, 不仅促进异位内膜组织RANTES 的表达,自身受体的表达也被上调, 增加的RANTES反过来通过被上调的CCR1和5募集更多的巨噬细胞到达异位灶局部, 促进EM腹腔内的炎症反应, 从而形成恶性循环。
　　MCP-1也属于CC 类趋化因子, MCP-1 在EM患者腹腔内单核巨噬细胞募集中起主要作用。就卵泡液内MCP-1水平而言, 虽Ⅳ期EM患者卵泡液内MCP-1水平较Ⅰ～Ⅲ期EM患者及非EM患者轻度升高, 但无统计学差异。可能RANTES 在影响EM患者卵泡质量中起更重要的作用[13]。近来研究发现, EM患者外周血MCP-1的水平也是升高的, 这提示EM患者可能伴有全身性免疫系统的改变[14]。
　　4 RANTES在在位子宫内膜与异位子宫内膜中的表达差异
　　近来在对内异症患者在位与异位子宫内膜差异的研究中发现，内异症患者的同期异位内膜中，RANTES表达水平明显高于在位内膜，并且在位内膜中RANTES水平也要高于正常女性子宫内膜[15]。
　　目前的研究显示，单纯的子宫内膜细胞异位种植可能并不会造成什么病理影响，但这些异位种植物造成的局部炎症，会导致疼痛和临床内异症相关的病生理表现[16]。有研究表明，正常子宫内膜的基质细胞也有RANTES mRNA和蛋白的表达。目前，在正常排卵周期中，单核细胞和T细胞被召集至子宫内膜的重要性还未被探明。随着正常子宫内膜的排卵周期变化，RANTES基因表达的微量增加要少于子宫内膜血管内皮生长因子mRNA表达水平的变化[17]。尽管如此，RANTES仍有可能参与正常子宫内膜的免疫系统反应。
　　对RANTES mRNA在女性在位和异位内膜种植物中表达情况的研究显示，RANTES主要在正常子宫内膜和异位内膜组织的基底层合成，在在位及异位内膜组织中，均有RANTES的存在。这表明，RANTES在内异症发病中发挥着潜在的病生理作用并在炎症反应应答中扮演着重要角色[18]。有研究证实，内异症的腹腔液中RANTES水平上升，而血液中则无增高。这显示RANTES可能作为一种中介物质，通过募集淋巴细胞，在局部介导内异症的病生理形成过程。
　　此外， Bersinger等人[19]研究认为，由于在内异症患者体内，RANTES受体随之异常表达，使RANTES未来有着成为子宫内膜异位症临床分期的一种分子标记的潜在能力。Wieser[20]等人发现，CCR1在子宫内膜异位症患者腹水细胞、体外培养腹腔液细胞中的表达水平比正常妇女高2-3倍。
　　综上所述，RANTES这一C-C家族趋化因子的成员之一，在子宫内膜异位症的在位及异位子宫内膜细胞、腹腔巨噬细胞、活化T细胞等表达异常升高，继而腹腔液中升高的RANTES水平可以趋化更多巨噬细胞、T细胞等聚集于异位病灶，在IL-1B，TNF-α和IFN-γ等细胞因子和雌孕激素等多种因素相互作用下，参与着疾病的发生发展。目前，绝大多数研究仅限于典型的子宫内膜异位症病灶。有关RANTES的研究处于起步阶段，其生物学特性及参与机制尚未完全明了．正在进行中的研究收集了非典型子宫内膜异位症病灶的活检组织，以检测是否有RANTES mRNA 和蛋白质的表达。子宫内膜异位症的病生理机制可能与炎性细胞因子和生长促进因子相关的复杂调控网络有关。在这些蛋白中有些种类可能同时在在位子宫内膜中起到正常的生理作用。另一方面，以中和造成子宫内膜异位症的潜在病理因子为目标的临床治疗方案，亦不能忽视这些相关分子在正常子宫内膜生理中可能起到的重要作用。虽然RANTES在炎性因子复杂网络中的具体位置有待深入研究，但干预RANTES的相关治疗将有可能为子宫内膜异位症的治疗开辟一条新途径。
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