鸡球病预防控制研究进展 Ｂｏｗｅｎ病研究进展

　　Bowen病又称鳞状细胞原位癌，是一种较为常见的皮肤癌，可发生于全身各个部位。多数学者仍提倡以手术治疗为主，但近年文献报道青年发病率逐渐增高，手术切除后对暴露部位特别是面部所造成的缺损，常给患者带来容貌和躯体外观的影响甚至功能的障碍。因此，要求皮肤科医生对该病在术前应作出更加准确的诊断，在治疗中取得根治性疗效的同时务必争取更佳的美容效果。
　　
　　1 病因
　　
　　Bowen病确切的发病原因尚不完全清楚，可能的致病因素目前认为包括过度的紫外线暴露、砷中毒、遗传倾向及病毒感染，特别是感染人乳头瘤病毒。
　　
　　1．1　人乳头瘤病毒(Human papilloma virus，HPV)：HPV是一类嗜上皮性的双股肿瘤DNA病毒，可以引起人类多种上皮和粘膜的增生性病变。目前认为Bowen病的发生与HPV有关联，生殖器部位的病灶主要与HPV16和HPV18有关。非生殖器部位的病灶则可能与HPV2、3、5、16、18、20、31、33、34、56、58、61、62、73有关，多在手、足部位的病灶被检出。虽然很多报道Bowen病灶可以检出各型HPV，但检出率存在显著差异。Mitsuishi等对62例Bowen病患者进行HPV检测，发现HPV的检出率为65％，同时他采用免疫组化染色方法分别检测HPV阳性和阴性的两组病灶的细胞增殖活性，标记物选取p21(waf1/Cip1)、p53、增殖细胞核抗原(proliferat―ing cell nuclear antigen，PCNA)、Ki－67和Bc1－2，结果表明两组无显著区别，故他推测各类型的粘膜和疣状表皮发育不良相关性的HPV与Bowen病的发生存在联系，但单独感染HPV并不能够诱导病变部位的细胞增殖。Zheng等对41例生殖器外Bowen病进行HPV检测，其中有5例检测出HPV(2例HPV16、1例HPV33、1例HPV27和1例HPV76)。Hama 对21例Bowen病患者皮肤的样本检测中仅有1例检测出HPV31。
　　
　　1．2　砷中毒：砷中毒的常见原因包括食用被污染的食物、饮用被污染的水、使用含有砷成分的药物以及职业暴露等。印度一项关于地下水砷污染与人类健康的研究证实，砷与Bowen病的发生存在直接联系。
　　近年的研究表明接受器官移植的患者，其患包括Bowen病在内的各种类型皮肤恶性肿瘤的几率高于常人。可能与患者移植术后应用免疫抑制剂，对紫外线照射、HPV感染的防御能力下降有关。Moloney等对皮肤癌发病率进行流行病学调查时发现，接受。肾移植后的患者，其Bowen病、鳞状细胞癌和基底细胞癌的发病率明显高于常人。小于50岁的患者于接受移植后第6年的发病率甚至高于常人200倍。Aractjngi等的研究表明接受器官移植的患者其皮肤肿瘤的发生可能与供体细胞移行至皮肤并诱导角质形成细胞向肿瘤细胞转化有关。
　　
　　2　临床表现
　　
　　常见的临床表现为浸润、斑片，并伴有褐色或黑色角质性结痂，剥离后基底呈颗粒状，消退后遗留萎缩性瘢痕。临床上也存在一些变异的表现，如银屑病样、萎缩样、疣状角化过度样、色素沉着样和乳头样等。Sun等报道了26例乳头样Bowen病患者，该类型病变的大体形态和细胞形态都与通常有所不同，大体形态为境界清楚的、乳头状的、同时有外生和内生性生长的偶有角化的病灶，镜下则表现为核周晕明显的不典型角质形成细胞，非常类似于HPV感染形成的空泡化细胞。Bowen病病灶可发生于身体的任何部位，但头面部和四肢等日光暴露部位更为常见。近年发生于罕见部位的Bowen病也有报道，Mirza等报道1例病灶位于甲床的77岁男性患者，临床表现为左手大拇指甲营养不良和甲床颜色改变，拔甲后行甲床组织活检，确诊为Bowen病。Oftiz－Mendoza等报道1例病灶位于左侧乳房的82岁女性患者，他们查阅文献发现，同部位的报道仅有2例。这些特殊部位的病灶应引起临床医生的警惕，以免延误治疗时机。3％－11％的病例可能发展为侵袭性皮肤鳞状细胞癌。近年有学者对Bowen病的肿瘤侵袭能力进行了研究，Brasanac等通过检测Bowen病、日光角化病和皮肤鳞状细胞癌的细胞周期调节蛋白A和β连环蛋白的表达情况，来分析三者的细胞增殖活跃程度和肿瘤侵袭能力。细胞周期调节蛋白A免疫组化染色结果表明Bowen病的细胞增殖活跃程度高于日光角化病，但接近于皮肤鳞状细胞癌；而β连环蛋白免疫组化染色结果表明皮肤鳞状细胞癌的肿瘤侵袭能力要明显高于其他两者，Bowen病和日光角化病则无显著差异。
　　
　　3　诊断和鉴别诊断
　　
　　Bowen病的诊断主要依靠组织病理学检测。典型的组织病理学表现为角化不全，各类型角化过度，颗粒层减少，棘层肥厚，除基底层以外的表皮全层出现不典型角质形成细胞，这种细胞核大而深染、偶见多核，基底层尚未受累，表皮细胞生长紊乱，毛囊皮脂腺可受累，病变有时可退变或跳跃而形成多病灶。还应注意一些变异的表现，如透明细胞样、类Paget病样、粘蛋白样、皮脂样等。除病理学检测外，其他一些辅助检查方法也有其特征性表现，Bugatti等描述的Bowen病的皮肤镜学特征主要为复合球状结构、点状血管结构和鳞状表面。Murao等指出对于合并有高危险型HPV感染的Bowen病患者，p16INK4a(一种肿瘤抑制蛋白)的过度表达(免疫组织化学染色)可以作为一项有意义的诊断指标。
　　主要需要鉴别的疾病包括目光角化病、鲍温样匠疹病和其他一些皮肤表皮内恶性肿瘤。日光角化病的临床表现有时与Bowen病难以鉴别，Ishida等通过电子显微镜、DNA不稳定性试验和CK1、5、10、14免疫组化染色对比Bowen病与日光角化病，发现前者的基底细胞和基底膜完全正常，而后者的基底细胞受累且基底膜常遭破坏。鲍温样丘疹病通过临床表现通常较容易鉴别，但是两者的组织病理学改变有时难以区分，Yu等利用图像分析系统分析两者的病理学差别，Bowen病的细胞核更大，更近椭圆，边缘更加不规则，因此他认为利用该分析方法得出两者在细胞核形态上的显著差别可以用来作为区分两种疾病的依据。Asian等利用免疫组化染色观察细胞角蛋白的几种亚型在几种皮肤表皮内恶性肿瘤的表达情况，来鉴别可能在临床上与Bowen病难以鉴别的表皮内恶性肿瘤。其中CK 5－8、7、19阴性，CK10阳性可以作为与皮肤Paget病的鉴别指标，CK10弥漫性表达和强表达可以作为与Bowen样日光角化病的鉴别指标，而CK19弥漫性表达可以作为恶性汗腺汗孔痛与Bowen病鉴别的指标。
　　
　　4　治疗和预防
　　
　　外科切除仍是首选的治疗方法。由于手术切除仍属于创伤性治疗，故很多的非创伤性治疗方式越 来越得到临床医生的重视。这些方法包括光动力疗法、外用5－氟尿嘧啶、外用咪喹莫特、外用5氟尿嘧啶、放射疗法等。
　　
　　4．1　Mobs外科手术：近年Mobs外科于术在皮肤肿瘤的治疗中得到广泛应用。Leibovitch等对接受Mohs外科手术治疗的270例Bowen病患者进行同顾分析，完成5年随访的95例患者，只有6例复发。270例患者中，93.4％的病灶位于头颈部，由于采用Mohs外科手术在达到根治性切除的同时，最大限度地减少了组织切除量，故相对于传统的局部扩大切除而言术后达到了更佳的美容效果。有些部位的Bowen病灶切除后的修复重建较为困难，例如头面部、手指等，近年也有学者对这些部位的修复重建方法做了一些尝试，如Okada等报道联合使用“w”成形和旋转推进瓣两种方法，成功修复1例62岁女性患者左手小指Bowen病灶切除后形成的45mm×50mm手背和手指皮肤缺损，术后取得了较好的美容效果且无挛缩发生，他们认为这种方法具有可分步切除、“z”型手术切口使瘢痕不明显且减少瘢痕挛缩、交错结构减低缝合张力、转移瓣稳定的优点。Motomura等报道1例病灶位于左侧眉弓的48岁女性患者，他们用包含发际头发的颞顶筋膜瓣(temporoparietal fascial flap)成功修复切除肿瘤后的组织缺损，且利用发际存在静止期头发(直径、色泽和柔软度类似于眉毛)的特点很好地恢复了患者的眉型，该皮瓣以颞浅动脉额支为蒂。Motomura等认为该方法具有手术简单、转移的毛发易于存活、不受受区血供床面的限制，可很好地修复眉型，同时可同步修复上睑缺损等优点，但也指出该方法存在转移的毛发较眉毛为粗、部分供区难以缝合、男性前额术后秃发，以及重建后的眉毛需要经常修剪等缺点。
　　
　　4．2　光动力疗法：光动力疗法是治疗Bowen病的一种有效方法，文献报道的治愈率可达到85％－90％。且具有较好的美容效果。因为使用连续性光源存在治疗时间过长导致患者难以坚持和需要局部麻醉的问题，Britton等研究尝试使用脉冲染料激光作为替代，可有效解决上述问题，但是治疗后的复发率较高，因此尚不能取代传统的方式，有待于进一步研究。
　　
　　4．3　外用5－氟尿嘧啶：Bargman等对24例Bowen病患者的26处病州：局部外用5－氟尿嘧啶霜治疗后，进行了长达10年的随访，只有两处病灶原位复发，他们认为该方法是一种安全而有效的治疗措施。
　　
　　4．4　外用咪喹莫特：咪喹莫特兼有抗肿瘤和抗病毒的作用，外用5％咪喹莫特霜剂治疗Bowen病取得了很好的效果。Patel等随机、双盲对照安慰剂的实验证实，单独采用该治疗方法具有很好的效果，实验组15例患者中的11处病灶完全消退，随访9个月无复发。Brannan等外用咪喹莫特成功治疗1例病灶何于眼剧的75岁男性患者，第一个月每天2次，隔日1次，后改为每天1次，隔日1次，共使用3个月后病灶完全消退，他指出眼周病灶切除后整形操作困难，而外用咪喹莫特可避免手术治疗可能造成的术后形态和功能异常。
　　
　　4．5　放射疗法：Lukas VanderSpek等刚报道使用放射疗法治疗44例Bowen病患者，平均年龄67.7岁，其中42例患者在初次治疗后病灶完全消退，2例失访，3例出现复发病灶(其中2例进展为鳞癌)，4例出现其他部位的新发病灶，平均随访2.6年(0－11.8年)，39例患者临床治愈。
　　
　　接受器官移植的患者皮肤肿瘤患病率高于常人，且易形成多发或高侵袭性病灶，因此预防和早期治疗具有重要的意义。这类患者应该加强紫外线照射防护，提高自身对皮肤痛和癌前病变的早期认识，医生应对其密切随访，对皮肤恶性病变进行早期治疗，可酌情采用化学预防(应用类视黄醇)，减少免疫抑制剂的用量。