周期性麻痹的发病机制研究进展【腋臭发病机制的研究进展】

　　腋臭是一种与遗传相关的疾病,多数患者有明显家族史[1]。目前,治疗腋臭最有效的方法是通过手术去除腋区的大汗腺[1]。虽然手术后患者的异味可以明显减轻,但是术后并发症、比较高的复发率以及皮肤的瘢痕挛缩等一系列问题仍然困扰着我们。腋臭患者的异味在青春期和夏季多汗期越发严重,严重影响到患者的日常生活和社会交往。因此,探明腋臭的遗传学发病机制具有重要的基础研究意义和潜在的临床应用前景。本文就腋臭发病机制做一综述。
　　
　　1腋臭发病机制的研究现状
　　腋臭的确切病因尚不明确近年来的研究结果已经证实,大汗腺细胞在腋臭发生中起重要的作用。已经阐明载脂蛋白D(ApoD)与腋臭重要气味分子(E)-3-甲基-2-己烯酸(E-3- methyl-2-hexenoic acid,E-3M2H)的分泌密切相关[2]。臭味的主要成分是E-3M2H,挥发性硫化合物也占有一定比例[3]。青春期分泌增加的性激素对腋臭有一定的调控作用,这很好地解释了该病高发于青春期的可能原因。研究发现类白喉杆菌在腋臭的形成中也具有调控作用,其他常见皮肤菌群作用不大[4]。但皮肤菌群特征并不能解释腋臭的遗传性质,而且简单的杀菌治疗也不能根治腋臭。临床上腋臭患者几乎都有家族史,这就说明机体自身遗传性应该是腋臭发生的本质,菌群分布只是腋臭发生过程中一种潜在的增强因素。进一步从基因水平入手探讨病因,有望阐明腋臭这种遗传疾病发病机制的关键所在。
　　1.1 ApoD和E-3M2H的关系:截至目前,更多实验证据倾向于认为腋臭的发生与大汗腺分泌功能的异常有关。腋臭的辛辣气味系由六碳至十碳的不饱和支链脂肪酸,主要是(E)-3-甲基-2-己烯酸(E-3-methyl-2-hexenoic acid,E-3M2H)引起的[5-6]。刚排出皮肤表面的大汗液呈乳白色、无味,排出后不久受腋窝潮湿部位细菌(表皮葡萄球菌、格兰氏阴性杆菌等)的分解,发出典型的辛辣气味[7]。人大汗腺中的ApoD是一种特异的大汗腺分泌物偶联蛋白,它有两种形式:ASOB1和ASOB2 [8]。ASOB2在气味的运输过程中起主要作用[6]。E-3M2H是如何从汗腺细胞中到皮肤表面散发出来的呢?Natsch等的研究进一步阐明了其具体过程。E-3M2H在胞质中同ApoD/ASOB2分子的N-末端的谷氨酰胺残基以共价键结合,组成E-3M2H-Gln(E-3M2H谷氨酰胺复合物)。该复合物由ApoD/ASOB2分子运输到皮肤表面后被棒状杆菌和葡萄球菌的Nα-酰基谷氨酰胺氨基酰化酶分解成E-3M2H和谷氨酰胺3-羟基-3甲基己酸复合物(HMHA-Gln),后者又分解成3-羟基-3甲基己酸(HMHA)和谷氨酰胺(Gln)。E-3M2H与HMHA之间有可能互相转换[9]。孙文涛[10]的研究表明,ApoD 蛋白在人腋区大汗腺细胞的胞质中存在表达,其表达水平的差异在腋臭患者和正常人之间以及两类受试对象各自大汗腺的不同分泌时期均有统计学意义。由此可见,ApoD是臭味分子的载体,它应该是腋臭发生分子机制中的核心蛋白,没有它臭味就无法从体表散发出来。而ApoD基因自身及其调控因素的差异可能是疾病发生的重要原因之一。
　　1.2 性激素:性激素通过其受体调节基因的表达,参与重要生理和病理过程,它们与大汗腺功能相关,可能是腋臭的调节因素。
　　虽然腋臭是遗传性疾病,但其发病时期具有明显的规律性。腋臭症多始于青春期,至老年后减轻或消失,这高度提示青春期相关因素可能影响腋臭的发生。而这些因素中最可能的就是性激素水平。在青春期,性激素水平骤然升高,升高的激素通过与其受体结合,调节基因的转录。雄激素受体(AR)基因定位于人X染色体长臂q11212 区,编码由919个氨基酸残基组成的分子质量为 110 KD 的核蛋白。Kurata 等[11]的研究表明,腋区大汗腺是雄激素受体的靶器官,细胞核内的雄激素(二氢睾酮)浓度以及胞质中雄激素受体的浓度在男女两性之间的差别不存在统计学意义。Beier等[12]也指出大汗腺中有雄激素和雌激素受体的表达,且主要表达于细胞核,并且这些受体的表达无性别差异。孙文涛[10]的研究表明,AR在腋臭患者与正常人整体汗腺的平均光密度之间的差异以及在各自不同的分泌时期之间平均光密度值的差异均有统计学意义。更为重要的是,有研究表明AR可以调节ApoD的表达[13]。雌激素受体α(ERα)基因定位于人类染色体6q25.1上,全序列有140 kb,由8个外显子和7个内含子组成。雌激素受体β(ERβ)基因定位于人染色体的14q23-2411区, 由40kb碱基构成, 包括 7个内含子和 8个外显子[14]。与雄激素相对,雌激素通过其受体影响下游基因表达。Beier等[12]指出大汗腺上皮细胞核和细胞质都表达ERβ,ERβ在两性生殖器官及组织中均有表达,大汗腺到青春期后进入旺盛分泌期,性激素在其分泌活动中起到至关重要的作用。
　　
　　2腋臭发病机制的深入探索及研究方向
　　上述调控机制的发现使我们对腋臭的发病机制有了进一步的认识。腋臭患者多数具有家族遗传史,而腋臭相关基因存在单核甘酸多态性很可能是患者发病的主要原因。单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP),主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种,占所有已知多态性的90%以上。SNP在人类基因组中广泛存在,平均每500～1000个碱基对中就有1个,估计其总数可达300万个甚至更多。SNP所表现出的多态性只涉及到单个碱基的变异。目前相关基因SNP可促使腋臭发病的研究报道很少。已有研究表明,ABCC11基因单核苷酸多态性与腋臭发病明显相关[15]。既然腋臭的发病与ABCC11基因SNP有关,那么性激素受体、ApoD基因的SNP是不是也和腋臭的发病密切相关呢?这个重要发现给了我们很好的提示,性激素受体、ApoD基因存在多态性,可能是腋臭发病的主要原因之一。
　　2.1 AR在其转录激活功能域内含有长度多态性的多聚谷氨酰胺[(Gln)n]和多聚甘氨酸[(Gly)n]片段,它们分别由 AR 基因第一外显子中多态性微卫星序列(CAG)n和(GGC)n 编码,(CAG)n微卫星多态性与多种疾病的易感性密切相关。这两种多态性可能是通过影响AR的活性进而促进前列腺癌的发生[16]。Stephen 等[17]发现AR基因的(CAG)n多态性和人脑部杏仁体的神经反应性有一定联系。
　　2.2 ERα基因最常见的两个多态性位点为Pvull(rs2234693)和Xbal(rs9340799),均分布于第1内含子上。Xbal基因多态性可能引起血压变化及心脏自主性神经活动的降低,它与心血管疾病密切相关[18]。ERβ基因主要有两个单核苷多态性位点,一个位于3"-未翻译区的1730(A1730G),另一个位于1082的外显子5的沉默突变区(G1082A) 。ERβ基因1730 G/A多态性可能与多囊性卵巢综合症密切相关[19]。ERβ基因rs1256031和rs4986938多态性与女性原发性开角型青光眼导致的眼压升高有很大的相关性[20]。Goulart等[21]证明ERβ基因多态性可能导致女性肥胖症,目前国内外还没有关于AR、ER基因多态性与腋臭的相关性研究。
　　2.3 对ApoD基因分析发现,ApoD同样存在基因多态性。陈燕等[22]证明北方汉族人ApoD基因存在第2号外显子rs5952和第3号内含子rs1568566两个多态位点,ApoD基因多态性可增加散发性阿尔茨海默病(SAD)发病风险。韩柏慧等[23]的实验研究表明ApoD基因多态性与精神分裂症没有相关性,ApoD基因多态性与腋臭的相关性有望进一步深入研究。基于腋臭是一种遗传性疾病以及ApoD、AR、ER之间复杂的调控关系,在之后的研究中应该积极探讨该通路中ApoD、AR、ER在正常人群及患者中的差异,特别关注AR、ER编码区及ApoD基因启动子调节区的SNP。性激素、ApoD启动子SNP可能是腋臭发生的主要的原因之一。ApoD启动子SNP在患者人群中的分布与正常人群是否存在显著差异?生物信息学分析部分SNP位点是否是潜在的激素受体反应元件?ApoD的启动子区SNP是否影响了其对性激素受体的反应性,参与腋臭的发生?以上问题有待进一步得到证实。
　　
　　3小结
　　随着社会节奏的不断加快以及人际交往的更加密切,腋臭患者这个独特的群体在工作和交际中存在的心理和社会问题越发突出。研究已经证实大汗腺细胞中的apoD是(E)-3-甲基-2-己烯酸臭味分子的载体,是腋臭发生分子机制中一种重要的蛋白。性激素通过其受体调节基因的表达,参与腋臭重要生理和病理过程,它们与大汗腺的功能相关,可能是腋臭的调节因素。性激素受体、ApoD基因存在多态性可能是腋臭发病的主要原因之一,这一结论有待于进一步得到验证。
　　
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　　[收稿日期]2010-04-22 [修回日期]2010-06-24
　　编辑/李阳利