【中药防治心肌缺血再灌注损伤的主要机理研究】 心肌缺血再灌注损伤

　　[关键词] 缺血性心脏病;中药;综述 　　[中图分类号] R541 [文献标识码] A[文章编号] 　　 　　近年心血管疾病已经成为当今威胁人类生命健康的重大疾病,而缺血性心脏病又是当代死亡率较高的疾病之一,成为心血管疾病中的焦点。及时恢复血供,可以减轻心肌细胞损伤,提高临床疗效。但动物实验和临床观察中却发现恢复血液再灌注后,部分动物或患者细胞损伤反而加重甚至发生不可逆性的损伤,即心肌缺血再灌注损伤(MIRI)。如何减轻MIRI及寻找对其有效的中药日趋受到重视,现综述如下。
　　1 中药防治心肌缺血再灌注损伤的主要机理
　　目前,MIRI的机制尚不明确,现认为MIRI的机制主要有氧自由基生成增多、钙超载、能量代谢障碍、细胞凋亡、NO及粒细胞浸润等,而中药抗MIRI的机制十分复杂,主要干预上述多个环节,达到防治MIRI的目的。
　　1.1 清除过多的氧自由基,减轻脂质过氧化
　　在生理代谢过程中,机体存在着氧自由基产生和清除的动态平衡。当组织细胞缺血、缺氧时,氧自由基清除系统功能降低或丧失,而其生成系统活性增强,一旦恢复血液供应,机体重新获得大量的氧分子,氧自由基便大量产生并急剧“堆积”,以不同方式造成组织细胞损伤[1]。清除自由基的制剂分为酶性的和非酶性的两大类[2],如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)等,研究证明[3]抑制OFR的形成或抗氧化治疗,可以减轻MIRI,具有心肌保护作用。红花含有丰富的活性成份,如黄酮类,以红花总黄素对血脂,血压及冠心病等影响最为明显[4]。徐持华等[5]研究表明,红花黄素对离体大鼠缺血再灌损伤的心肌具有保护作用,此作用可能与抑制心肌脂质过氧化、增强抗氧化能力有关。丹参能显著提高缺血心肌组织SOD活性,同时降低MDA含量,减轻脂质过氧化损伤,使心肌细胞坏死明显减少,具有抗心肌缺血损伤的作用[6]。莫小燕等研究表明[7],赤芍总苷对异丙肾上腺素造成的乳鼠心肌细胞缺血性损伤具有保护作用,可明显降低MDA和NO含量,提高SOD活性,减少自由基和脂质过氧化物导致的细胞损伤,增强细胞抗氧化能力,并呈剂量依赖关系。
　　1.2 减轻钙超载,稳定心肌细胞膜
　　研究发现[8],细胞内钙离子浓度的改变是造成再灌注损伤的重要原因之一。钙超载可引起心肌兴奋性减弱,膜系统受损,特别是线粒体损伤严重,从而加重心肌细胞的损伤。心肌缺血再灌注时,细胞内特别是线粒体内钙超载可激活ATP酶水解ATP,造成线粒体功能障碍;细胞内Ca2+浓度升高,可激活磷脂酶和蛋白酶,促进膜磷脂水解,使细胞膜和细胞器膜受损,促进氧自由基的大量产生,最终导致细胞坏死[9];同时,细胞内Ca2+浓度的升高还可能激活核酸内切酶而引起DNA断裂,最终导致细胞凋亡。由此可见,细胞内Ca2 +浓度的高低在MIRI中起着重要的作用,降低细胞内钙超载是心肌缺血再灌注损伤时心肌保护的关键环节。中药及中药复方可减轻MIRI所引起的钙超载,对心肌具有明显的保护作用。付晓春等[10]采用原代培养的新生大鼠心肌细胞建立缺氧-复氧损伤模型,用荧光法测定细胞内钙浓度的变化。结果发现,荭草苷可显著抑制细胞内钙浓度,稳定心肌细胞膜,保护心肌细胞。汪洋等[11]以左冠状动脉前降支结扎后复灌大鼠为模型,研究益气温阳中药复方对大鼠心肌缺血-再灌注心律失常的防治作用。结果发现,益气温阳中药复方能防止缺血再灌注性心律失常的发生,减轻心肌组织钙超载,减轻Ca2+-ATPase活性下降,对大鼠心肌缺血再灌注心律失常具有明显保护作用。刘荣华等[12]报道表明,丹酚酸B可降低体外培养心肌细胞模拟心肌缺血再灌注损伤钙超载及体内细胞损伤所引起的钙超载,对缺血心肌有很好的保护作用。
　　1.3 改善心肌能量代谢,保护缺血心肌
　　心肌能量的代谢形式是ATP。正常情况下,心肌是以有氧代谢形式获取能量的。心肌缺血时,心肌有氧代谢障碍,无氧酵解成为代谢的主要途径,最终导致乳酸、丙酮酸不能进入三羧酸循环进行氧化,细胞内PH下降,组织内ATP严重减少;另外心肌无氧酵解产生的能量严重不足,细胞内以肌酸磷酸形式储存的能量有限,同时无氧代谢产生大量酸性物质,造成细胞内酸中毒,抑制Ca2 +内流,心脏舒缩功能障碍。林立政[13]等研究发现,丹参能显著减少心肌缺氧时心肌高能磷酸化合物PCr、ATP含量及PCr/Pi值的下降程度,提高线粒体磷酸化水平,改善心肌能量代谢状况,减轻心肌低氧期间的损伤程度。陈铎葆等[14]采用结扎大鼠冠状动脉前降支制备心肌缺血再灌注模型,结果可以看到红花总黄素能提高缺血引起的心肌Na+-K+-ATP酶的活性和增加细胞内cAMP的含量,改善缺血心肌细胞的能量代谢,具有保护缺血心肌的作用。韩国杰等[15]研究表明,黄芪具有增强心肌收缩力,扩张冠状动脉,改变心肌供血和心肌能量代谢,保护心肌细胞功能,改善微循环的作用。
　　1.4 抑制心肌细胞凋亡,保护心肌细胞
　　Kerr等[16]1972年通过对不同类型的细胞死亡比较,首先提出,在缺血或中毒时细胞除可发生坏死外,还有一种特殊的死亡过程即凋亡。随着生化及分子生物学技术的发展,越来越多的研究显示,细胞凋亡与心肌缺血再灌注损伤密切相关。但其机制尚未完全阐明,众多证据表明线粒体在此过程中起着重要的调控作用。心肌缺血再灌注损伤可引起线粒体的损伤,导致线粒体功能障碍,使得线粒体跨膜电位差剧烈下降,线粒体通透性转换孔道开放异常,细胞色素C、凋亡诱导因子等释入胞浆引起一系列级联反应[17],细胞凋亡的这些信号可触发由Caspases参与级联效应,最终活化效应性Caspase-3,导致靶细胞解体,从而诱发心肌细胞凋亡。细胞凋亡是一个瀑布式基因表达过程,许多基因包括多种原癌基因和抑癌基因均参与细胞凋亡的调控。抑凋亡相关基因:主要是Bcl-2基因,IAP基因等。促凋亡相关基因:主要有Fas基因,wtP53基因,Bax基因等。双向调控基因:C-myc基因,Bcl-x基因等。马世玉等[26]研究表明,丹参能明显减少心肌IRI诱导的c-fos基因过度表达,从而参与对心肌IRI的保护作用。黄海霞等[18]的研究发现,TSP对培养乳鼠心肌细胞损伤具有保护作用,而且TSP的保护作用呈现剂量依赖关系。章洁等[19]的研究发现川芎嗪可能通过抑制心肌细胞中Fas/FasL和Caspase-3蛋白表达及其活性发挥其抗细胞凋亡作用,从而对大鼠心肌缺血再灌注损伤起到保护作用。
　　2 结语与展望
　　心肌缺血再灌注损伤发病机制复杂多变,中药对其产生的保护作用可能有多种环节、多个因素的参与。因此,基于缺血预处理的药物如果能从多种途径、多个靶点启动内源性的调控保护,则很有可能寻找到理想的预处理药物,这正是复方中药的特色和优势。而目前对心肌缺血再灌注损伤的治疗多限于实验动物和临床试验阶段,中药单体的研究较多而复方的研究相对较少。因此,探讨药物预处理对缺血再灌注损伤心肌的保护作用,寻找一些安全有效,价格低廉且副作用小的复方中药已经成为广大医务工作者关注的热点问题。随着研究的不断深入,我们相信可望从治疗心肌梗死的诸多有效药物中筛选出保护作用强、持续时间长、安全可靠的复方预处理药物在临床推广使用。
　　
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