药品GMP与检查培训教程

　 药品 GMP 和检查 培训教程

　 目

　录 前

　篇 药品 GMP 和检查指南…………………………………………………………1 介绍……………………………………………………………………………3

　第—章药品 GMP 的主要原则…………………………………………………… 7 导言、总论、术语………………………………………………………………7 GMP 理念和基本要素…………………………………………………………12 生产和质量管理规范…………………………………………………………34 生产工艺的验证………………………………………………………………39 受权人—作用、职能和培训……………………………………………………46

　 第二章起始原料………………………………………………………………49 原料药…………………………………………………………………………49 药用辅料………………………………………………………………………55

　第三章特殊条件药品…………………………………………………………66 无菌药品………………………………………………………………………66 生物制品………………………………………………………………………76 临床试验用药物………………………………………………………………85 草药……………………………………………………………………………93

　第四章检查……………………………………………………………………97 制药企业的检查………………………………………………………………97 药品流通渠道的检查…………………………………………………………105

　后

　篇

　 药品 GMP 和检查培训模块……………………………………………………119 介绍…………………………………………………………………………121

　药品 CMP 基本原理……………………………………………………………123 模块 1．培训课程的介绍………………………………………………………123 模块 2.质量管理……………………………………………………………139

　模块 3.清洁与卫生…………………………………………………………165 模块 4.验证…………………………………………………………………191 模块 5．投诉与收回………………………………………………………… 214 模块 6．委托加工和委托检验……………………………………………… 238 模块 7．自检…………………………………………………………………251 模块 8．人员…………………………………………………………………268 模块 9．厂房…………………………………………………………………290 模块 10．设备…………………………………………………………………315 模块 11．物料…………………………………………………………………326 模块 12．文件…………………………………………………………………345 模块 13．无菌药品……………………………………………………………383 模块 14．原料药………………………………………………………………431

　药品 GMP 检查 模块 15．简介…………………………………………………………………454 模块 16．检查员的作用………………………………………………………462 模块 17．检查前的准备………………………………………………………471 模块 18．检查类型……………………………………………………………483 模块 19．检查的实施…………………………………………………………497

　测试题 模块 2………………………………………………………………………533 模块 3………………………………………………………………………536 模块 4………………………………………………………………………539 模块 5………………………………………………………………………540 模块 6………………………………………………………………………543 模块 7………………………………………………………………………546 模块 8………………………………………………………………………548 模块 9………………………………………………………………………551 模块 10………………………………………………………………………554 模块 11………………………………………………………………………556 模块 12………………………………………………………………………559 模块 13………………………………………………………………………562 模块 14………………………………………………………………………566

　前

　篇

　药品 GMP 和检查指南

　介

　绍

　 自世界卫生组织(WHO)成立以来，药品质量一直是 WHO 关注的问题。WHO 宪章第二条中要求建立全球标准。这被引作世界卫生组织的职能之一，即 WHO 发展、建立和推动食品、生物制品、药品和类似产品的国际标准。

　每个政府在其卫生预算总额中分配固定比例给药品。这比率在发展中国家占的较大，可能超过 40％。

　如果不能保证药品作为优先考虑的卫生需求并且如果药品的质量、安全性和有效性达不到可接受的标准，那么显然会损害卫生服务工作。发展中国家作了大量的行政和技术上的努力，确保患者获得优质、有效的药物。各国建立一个可靠的药品监督管理体系对于实现卫生目标至关重要。

　1978 年，在 AIma—Ata 召开的国际初级卫生保健大会提出，提供优质的基本药物是卫生保健的先决条件之一。1985 年在奈洛比召开的药品合理使用专家会议也提出了类似的观点。1986 年 5 月世界卫生大会通过了 WHO 药物政策修订版，认为保证药品安全性和质量有效，应建立国家药品立法和监管系统机制。世界卫生大会继续关注药品的质量、安全性和有效性，特别是那些进口到发展中国家或者在发展中国家生产的产品和原料药。近年来，假药渗入到某些市场，形势令人不安。自 WHO 建立以来，世界卫生大会通过了许多决议，要求 WHO 发展国际标准、提供建议和指导，保证无论是国家或国际范围内生产的或者交易的药物的质量。

　为响应这些决议，WHO 药品制剂规格专家委员会就质量保证和质量控制提供了大量建议。成立该委员会的最初目的是准备“国际药典”。即使大多数决议是在多年之前制定的，但至今仍然有效。不过，迄今，这些建议分别散落在各种 WHO 技术报告的附则中。这些建议涉及药品质量保证的各方面，但由于这些建议是分别发布的，在经过一段时间后，很难查找并将其作为一个完整的质量保证体系的补充部分。

　为方便获得这些信息，汇编了两卷附则。相关的药品质量保证的其它资料包括一些已经在 WHO 文件中发布，汇编进附则中。这些信息不是根据最初公布的时间进行排序，而是根据整个质量保证体系中的一系列行政指令和技术元素的逻辑关系进行编制。读者应注意，WHO 以前公布的指南和其他文件的某些内容和参考文献已经进行了修订。这些修订的内容也包括在概述中。

　WHO 于 1997 年公布了《药品质量保证：指南和相关资料的概述》卷一。卷一收载了国家药品管理、产品评估和注册、国际药典和相关活动、质量控制实验室。药品的国际贸易其经营、假劣药、药品的基本检验和技术人员培训等方面的相关内容。卷二包括了关于药品生产质量管理规范(GMP)和制药企业检查和药品流通渠道检查的指南。

　对于制药企业和国家而言，GMP 是质量保证体系的重要组成部分。GMP 还被作为WHO 国际贸易中药品质量认证计划的技术标准。

　WHO 在 1967-1969 年制定了第一版 GMP，并于 1975 进行了修订。在 80 年代和 90 年代初期，一些国家和地区药品监管当局颁布或者修订了相关指南，这也反映了 GMP 的发展。此外，1988 年，WHO 扩展了其国际贸易中药品质量认证计划。这些发展变化要求 WHO 对现有的 GMP 指南进行修订。

　1989 年-1990 年，WHO 对 GMP 指南进行了修订和扩展。1990 年末，WHO 药品制剂

　规格专家委员会通过了 GMP 指南修订版。1992 年 WHO 公布了 GMP 指南修订版。指南中的第一部分陈述了 GMP 的理念和基本要素；第二部分涉及生产和质量管理规范。这两部分内容共同组成了 WHOGMP 指南的“核心”，收载入第一章中。

　指南中的内容完全同其他国际公认的 GMP 内容一致。WHO GMP 指南是建议性文本，各国需要根据具体条件进行采纳。不过，如果采用了与 WHO GMP 不同的方法，应验证替代方法的等效性。

　1996 年，WHO 公布了生产工艺验证 GMP 指南。这个指南包含在核心 GMP 文本中，用于说明和强调验证的概念，并且帮助在进行验证计划时设定重点、选择方法。1997 年 WHO药品制剂规格专家委员会通过了关于制药企业“受权人”的作用和职责的解释性文本。GMP指南中对受权人的解释为负责成品批放行的人员。解释性文本用于帮助那些希望加强自身质量保证体系的制药企业。

　核心 WHO

　GMP 指南，包括生产工艺验证和受权人的解释内容收载在第一章(药品GMP 的主要原则)中。

　1992 年 WHO 公布的 GMP 指南中的第三部分包括了一系列适用于各种特殊条件的GMP 原则。例如：第三部分第 18 节是关于原料药 GMP 的内容。这节内容以及药用辅料生产的 GMP 指南也收载入第二章中。1997 年，WHO 药品制剂规格专家委员会通过了药用辅料生产的 GMP 指南。这两部分文本构成了现行起始物料 GMP 指南的框架。对于起始物料严格采用全部的 GMP 要求通常是不现实的或者不必要的，上述文本概括了制药企业应该采用的程序和规范，确保其生产方法、设施和控制的运作和管理，以便起始物料的质量和纯度适用于成品。

　此外，某些特殊类型药品需要一些没有写入核心 GMP 指南中的规范或者程序。例如：1992 年版指南的第三部分第 17 节强调降低无菌药品中微生物、微粒和热源污染风险的所必需的附加内容。WHO 相继公布了其他一些针对生物制品、临床试验用药物和草药的专门的GMP 指南。

　WHO生物标准化专家委员会(1991年)和WHO药品制剂规格专家委员会均通过了生物制品 GMP 指南。传统药品一般采用可再生的化学和物理技术进行生产和控制。与传统药品不同，生物制品采用生物材料和工艺，例如：细胞培养或者活体材料的提取。这些材料和工序具有内在的可变性，生物制品的副产品的范围和性质也同样是可变的。对于包括变态反应原(过敏原)、抗原、疫苗、激素、细胞活素、酶、人体全血和血浆衍生物、免疫血清、免疫球蛋白、发酵产品和体外诊断试剂的这些产品以及由此生产的原料药应完全遵循生物制品GMP 指南建议的全部生产步骤。

　核心 GMP 指南和“药物临床试验管理规范指南”(WHO 技术报告系列，第 850 号，1995 年，第 97-137 页)均增补了临床试验用药物的 GMP 指南。由于在临床发展的最初阶段其特征可能还不完善，这个指南专门记述了临床试验用药物(这些产品通常不根据固定程序生产)与其他药品生产要求所不同的规范。

　草药 GMP 指南记述了草药的生产及其组分和特性可能出现的污染、损害和变化。草药的生产、质量控制、程序和技术与传统药品有很大差异。

　这四个针对无菌药品、生物制品、临床研究用药品和草药的专门指南收载在第三章(特殊条件药品)中。

　检查同药品质量保证体系的其它要素；GMP、生产许可、产品注册等密切相关。如果没有一个专业水准很高的检查机构，无论是 GMP 还是产品注册，都将不能有效的实施。此外，生产设施的检查对于 WHO 国际贸易中药品质量认证计划的执行十分重要。对于通过定期检查确认符合 GMP 条件的某种产品，该计划将出具证明。

　 1992 年 WHO 公布了《制药企业检查暂行指南》以及药品核心 GMP 指南。暂行指南用于

　促进 WHO 成员国检查规范的协调，并且专家委员会指出这对小国药品监督机构酌国家检查员将更具有价值。

　总而言之，检查药厂设施的目的在于不但要实施一般的 GMP 要求，而且要对特定药品的生产进行授权，一般是与注册相关。暂行指南多数情况下适用于第一种类型的检查，无论是在生产授权之前进行或是在定期、常规的基础上进行。

　 进一步的药品检查是监测流通渠道中的药品质量，即从生产到运输到接收过程。近年来，假劣药品的渗入以及其他诸如药品稳定性和不正确管理和储存问题引起很大危害。WHO 药品制剂规格专家委员会第 35 号报告有关“药品流通渠道检查指南”也包括在本卷中，并为各国药品监督管理当局提高了详细的关于流通渠道检查的建议。

　 第四章(检查)收载了药厂检查暂行指南和流通渠道检查暂行指南。

　 近年来，随着全球广泛采纳

　IS09000 质量管理和质量体系系列标准，出现了这样一种趋势，即一些成员国中非商业性机构像认证机构、检验所和相关机构将质量体系原则引入他们内部工作中。相同的原则也开始引入到政府的药品检查机构和政府药品检验所中。WHO药品制剂规格专家委员会最近建议末来该领域的指南应增加在药品检查实践中引入质量体系原则的内容。

　 近期将制定其他指南，包括药品上市授权(也就是产品许可或者注册)前的生产和质量控制设施的检查。

　 希望 WHO 公布进一步的 GMP 指南。WHO 正在考虑修订无菌药品和原料药 GMP 指南内容(药品 GMP 指南第三部分第 17、18 节)。

　 第一章药品 GMP 的主要原则 导言、总论、术语 药品 GMP 理念和基本要素 生产和质量控制规范 生产工艺的验证 受权人—作用、职能和培训

　导言、总论、术语 导言

　 世界卫生组织(WHO)的首版 GMP 草案是应 1967 年召开的第二十届世界卫生大会(大会决议 WHA20.34)的要求由一专家小组起草的，然后该草案以“药品生产质量管理规范草案”为题提交第二十一届世界卫生大会审议并获得通过。

　 1968 年，WHO 药品标准专家委员会对该草案的修正案进行了讨论，并将其作为该委员会第二十二次报告的附件发布；修改后的 WHOGMP 于 1971 年作为第二版国际药典的附录再次颁布。

　 1969 年，世界卫生大会(WHA)在大会决议(WHA22.50)中推荐第一版"WHO 国际贸易药品质量认证体制”(下称“认证体制”)时，GMP 作为“认证体制”的一部分得到了大会的认可。1975 年，修正后的“认证体制”和 GMP 同时得到了大会的批准(WHA28.65)。自此，“认证体制”被扩充至包括下述内容的认证：

　 一人用食源性动物所用药品；

　 一进、出口成员国有关法规所辖药品的原料药；

　一证明药品安全性和有效性的资料(1988 年 WHA41.18 决议)。

　 然而，自 1975 年以来 WHO 的 GMP 一直没有得到修改。

　 近几年来，GMP 领域取得了很大的发展，陆续出现了一些国家性和国际性的重要 GMP文件(包括 GMP 修订版)，诸如：

　 一 1983 年英国出版的药品 GMP 指南(已被 1992 年的欧共体 GMP 指南取代)

　 一 1985 年法国颁布的 GMP 规范(己被 1992 年的欧共体 GMP 指南取代)

　 一 1988 年东南亚国家联盟颁布的第二版 ASEAN GMP 指南

　 一 1992 年颁布的欧共体 GMP 指南 一 1992 年 PIC 颁布的 GMP 指南

　 近年来，还出现了一些新型的 GMP 指南：如化学原料药的 GMP 细则(1987 年 PIC 颁布的细则以及各国的 GMP 文件等)。另一重要发展，则是出现了国际标准化组织(ISO)颁布的标准，如 IS09000—9004 系列质量体系标准。所有这些发展同“认证体制”扩充、修正计划一道迫切要求对 WHO 的 GMP 进行修订。

　 修订后的 WHO GMP 分为三个部分：第一部分“制药工业的质量管理：GMP 理念和基本要素”，它概述了质量保证的一般概念和 GMP 的主要组成部分或子系统，这是企业最高管理层和生产、质量部门的共同职责，包括卫生、验证、自检、人员、厂房、物料、文件等内容。

　 第二部分：生产和质量控制规范，它分别向生产和质量管理人员阐述贯彻质量保证的一般指导原则。

　 第三部分：包括两个补充指南。但这一部分是开放性的，WHO 今后将制订更多这样的指南，如生物制品指南，临床试验用品指南，验证指南等。

　 WHO GMP 与上述欧共体及 PIC GMP 要求完全一致。

　 总论

　 许可生产的药品应由持有相应许可证的制药企业生产。制药企业的生产活动一般应接受国家药品主管机构的定期检查。本指南可作为评估 GMP 状况的标准，而 GMP 状况评估是国际贸易中药品质量“认证体制”的组成部分之一。也可作为对生产设施进行检查的依据。此外，本指南亦可用作国家药品监督官员以及制药企业生产、质量管理人员的培训教材。

　 本GMP指南适用于成品药剂的工业化生产，包括医院药剂的大规模配制以及临床试验、用药物的制备。

　 下述规范可视为一般性指导原则，可作适当调整以满足特殊需要，但所用本 GMP 指南之外的方法对质量保证的有效性应经过验证。本指南的第一、二两部分并不论述原料药的生产，原料药生产的特殊要求将在第三部分第 18 节讨论。总体而言，本指南也不论述由国家有关法律管辖的生产人员的人身安全问题。但是，制药企业必须确保生产人员的安全。企业应尽可能使用 WHO 指定的药品的非专有名称或其它的指定药品名称。

　 术语

　 下述定义只适用于本 GMP 指南中使用的术语；其它文章中，这些术语可能会另有它意。

　 活性原料药

　 系指药品生产中用于提供药理活性的某一物质或混合物。

　 气闸

　 系指设置于两个或数个房间之间(如不同洁净级别的房间之间)的具有两扇或多扇门的密封空间，其目的是为了对人或物出入其间时的气流进行控制。气闸可分别设计成人用和物用气闸。

　 授权人 系指负责批准发放药品上市的人员。在某些国家，必须由生产部门的受权人签署成品的批文

　档，再由 QC 部门的受权人签署批检验结果后，批成品方可发放上市。

　 批次

　 系指经过一个或一系列加工过程而生产的具有均一性的一定数量的原料、包装材料或药品。在连续生产工艺条件下，符合预期均一性要求的某一部分产品可以作为一批。必要时可将一个批分成若干小批，最后将其合并成一个质量均一的批。

　 批号

　 数字和／或字母的某一特定组合，用于在标签、批记录、检验合格证上标识某一特定的批产品。

　 批号编制系统

　 详细说明如何编制批号的标准操作规程(SOP)。

　 批记录

　 与一批待包装产品或成品生产(Manufacture)有关的所有文件，批记录含有批产品的历史情况以及与产品质量有关的环境条件。

　 待包装产品

　 尚未进行最终包装但已完成所有其它加工工序的产品。

　 校验

　 系指在规定条件下确定某一计量(特别是称重)、记录、控制仪器或系统所示计量值或某一物料的测量值与相应已知标准值之间关系的一整套作业活动。计量结果的合格限度应予明确。

　 洁净区

　 指环境中的尘粒和微生物污染必须加以控制的区域，洁净区的建造和使用应防止污染物的带入、产生和滞留。

　 一次交货

　 生产企业根据某一要求或定单而向需方一次提供的一定量的原料或药品。一次交货可由一个或多个包装或容器组成，也可包括多个批次。

　 关键工艺

　 可能造成药品质量变化的生产工艺过程。

　 交叉污染

　 生产过程中原料、中间产品或成品与其它原料或产品发生的污染。

　 成品药品

　 所有生产阶段(包括药品装入最终容器中后所进行的包装和贴签作业)均已完成的药品。

　 中间控制

　 为确保产品符合有关标准，在生产过程中所进行的检查以及对生产过程所进行的监控或必要的调节。环境或设备控制亦可视为中间控制的一部分。

　 中间产品 部分加工的产品，经过一些生产工序后方可成为待包装产品。

　 大容量注射剂

　 药液容量不低于 100 毫升的灭菌注射剂。

　 制造（Manufacture）

　 包括物料和产品的采购，生产、质量控制、发放、贮存和成品的发运及有关控制作业在内的所有作业的总称。

　 制药企业

　 药品生产全过程中至少进行其中一个步骤的企业。

　 上市许可（产品许可证、注册证）

　国家药品监督管理部门发放的法定文件，详细阐述药品的组成和处方，成品及其各个组份的法定标准或其它认可标准，以及药品的包装、标示和货架寿命。

　 工艺规程

　 阐述生产一定量的某一药品所必需的原料和包装材料的质量标准、处方、生产和控制方法以及注意事项的一份或一套文件，工艺规程还包括生产操作方法和中间控制。

　 基准记录

　 用以记录批生产情况的一份或一套基准文件(即空白批记录)。

　 包装

　 待包装产品成为成品前必需经过的所有作业，包括填充和贴签。无菌灌装一般不能视为包装的一部分，因为待包装产品系指置于内包装容器中(而不是最终包装容器中)的产品。

　 包装材料

　 系指用于药品包装的任何材料，包括印刷包装材料，但不包括用于集团装运的外包装材料。按是否将直接同药品相接触来分，包装材料可分为内包装材料和外包装材料。

　药品

　 任何人用药或人用食源性动物的兽用药物制剂或进出口国家有关法规所管辖成品药物制剂的原料药。

　 生产加工指令

　 见工艺规程 生产加工（Production）

　 药品制备过程中，从原料的接收到加工、包装直至完工的所有有关作业。

　 质量保证

　 见第 13 页。

　 质量控制

　 见第 15 页。

　 待验

　 等待合格、不合格或返工处理决定的原料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品所处的物理隔离或其它有效隔离状态。

　物料平衡

　 对产品或物料的理论产量或用量与实际产量或用量之间所进行的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。

　 回收/混合（Recovery or blending)

　 在指定生产阶段，将以前生产的数批合格产品(或重新蒸馏的溶剂及类似产品)的一部分或全部加至另一批中。

　 返工

　 在指定生产阶段，将一批不合格产品的一部分或全部进行再加工处理使之经过—次或多次作业后成为合格产品。

　 退回的产品

　 退回给制药企业的成品药品。

　 标准

　 详细阐述药品生产中所用或所得物料或产品所必须符合的要求的文件。标准用作质量评价的依据。

　 标准操作规程（SOP）

　 经批准的用以指示作业的书面规程，一份 SOP 不一定专用于某一种产品或物料，而是具有通用性(如设备的操作、维护、清洗、验证，厂房的清洁，环境控制，取样和检查)。某

　些 SOPs 可用作产品基准记录和批生产记录的补充。

　 起始原料

　 药品生产中使用的符合既定质量要求的任何物料，但不包括包装材料。

　 系统

　 由相互作用的活动和技术结合而成的处于受控状态的有机整体。

　 验证

　 证明任何程序／方法、生产工艺、设备、物料、作业活动或系统确实能导致预期结果并进行系统化文件管理的一系列活动。

　药品 GMP 理念和基本要素

　 1．质量保证(QA)

　 2．GMP

　 3．质量控制(QC)

　 4．清洁卫生

　 5．验证

　 工艺验证

　 6．投诉

　 7．产品收回

　 8．委托加工和检验

　概述

　委托方

　被委托方

　合同

　 9．自检和质量审计

　 自检项目

　 自检小组

　 自检频率

　 自检报告

　 整改措施

　 质量审计

　 对供应商的审计

　 10．人员

　 概述

　 关键人员

　培训

　人员卫生

　 11．厂房

　概述

　辅助区

　 仓储区

　称量区

　 生产区

　 质量控制区

　 12．设备

　 13．物料 概述

　原料

　包装材料

　中间产品和待包装产品

　成品

　不合格物料和回收处理的物料

　 收回的产品

　 退回的产品

　试剂和培养基

　标准品／对照品

　废弃物料

　其它物料

　 14．文件

　概述

　 必要的文件

　 一般而言，制药工业的质量管理可以定义为确定并实施企业质量方针的管理职能，质量方针是由企业最高管理层正式发布并批准实施的企业质量总目标。

　 质量管理的基本要素为：

　 ●合适的质量系统，包括组织机构、规程、工艺和资源；

　 ●高度确保产品(或服务)能够满足给定质量要求的系统化的一系列活动，这些活动的总和构成质量保证。

　 在一个组织内，质量保证可作为一种管理工具；在贸易时，质量保证也可为供应商树立良好的信誉。

　 分别从药品生产和供应的角度来看，质量管理可能会有不同的含义。质量系统一词很少使用，而质量保证通常却包括诸如组织机构、规程和工艺过程。

　 质量保证、GMP 和质量控制是质量管理中三个互有联系的方面，下面将一一加以叙述，目的旨在强调其相互关系及其对药品生产和质量控制的重要意义。

　 1．质量保证

　 1．1 原则“质量保证”是一个广义的概念，包括影响产品质量的所有个别或综合因素。质量保证是指为确保产品符合预定质量要求而采取的所有计划与活动的总和。因此，质量保证包含 GMP 以及 GMP 以外的其它要素，如产品的设计和开发。

　 1．2 药品生产质量保证系统应确保：

　 a)

　药品的设计与开发应考虑 GMP 的要求以及其它有关法规(如 GLP 和 GCP)的要求：

　 b)

　以书面形式详细地阐明生产和控制活动，并符合 GMP 的要求；

　 c)

　以书面形式明确管理职责；

　d)

　制订系统的计划，确保所生产、供应和使用的原料和包装材料正确无误：

　 e)

　对原料、中间产品和待包装产品实行必要的控制和管理，包括其它中间控制、校验

　和验证；

　 f)

　按既定规程正确地加工处理和检查成品药品；

　 g)

　未经受权人确认有关药品已按产品许可证及其它关于药品生产、控制和发放的法定要求组织生产、控制前，该产品不得发放上市。

　 h)

　有适当的措施尽可能确保药品在由制药企业贮存以及发运和随后的处理过程中药品质量在整个有效期内保持不变；

　 i)

　已制订自检和／或质量审核规程，定期审评质量保证系统的有效性和适用性。

　 1．3 制药企业必须承担所生产药品的质量责任，确保其适用于预定的用途，符合产品许可证的要求，并不使患者承受安全、质量和疗效风险。达到这一质量目标是最高管理层的责任，但它要求制药企业内部各个部门及不同层次的人员以及供应商和承销商共同参与并承担各自的义务。为了确保达到这一目标，制药企业必须建立包括 GMP 及质量控制在内的综合性质量保证系统。制药企业应以书面形式对质量保证系统明确加以说明，并对其有效性加以监督。质量保证系统的各个组成部分均应配备称职的工作人员以及足够的场所、设备和设施。

　 2．药品生产质量管理规范(GMP)

　 GMP 是质量保证的一部分，GMP 旨在确保企业连续一致地进行药品的生产和控制以使药品符合预定质量标准，并满足产品许可证的要求。GMP 的主要目的是为了降低成品检验无法预防的生产过程内部固有的风险，它基本分为两大类：交叉污染(特别是由意料之外的污染物所引起的交叉污染)和药品容器上贴错标签而造成的混淆。GMP 要求：

　 a)

　所有工艺方法都已明确，根据历史经验所进行的系统检查表明系统能够连续一致地生产出符合既定质量标准的药品：

　 b)关键生产工艺及其重大变更都经过验证；

　 c)

　所有必要的资源都已配备，包括：

　 ●

　具有适当资质并经培训的人员：

　 ●具有足够的厂房和场地；

　 ● 合适的设备和维修服务；

　 ● 正确的物料、容器和标签；

　 ● 经过批准的规程和操作方法：

　 ●合适的贮存和运输：

　 ●生产管理部门配有足够的人员、实验室和设备用于生产过程控制；

　 d)

　使用清晰准确的语言书写相关设备的作业指令和规程；

　 e)

　操作人员经过培训，能够正确按照规程作业：

　f)

　生产全过程已经记录(手工或仪器记录)，表明既定规程和操作方法所要求的所有措施均己施行、产品数量和质量都符合预期要求、出现的所有重大偏差都已全面记录和调查；

　 g)

　药品的生产、发放记录已妥善保存，查阅方便，可追溯每一批产品的生产全过程：

　 h)

　产品的贮运得当，能够将影响质量的危险降至最低限度：

　 i)

　已建立完整的体系，可收回任一批已发放上市的产品；

　 j)

　对上市药品的所有投诉均经审查，导致质量缺陷的原因都经调查，并实施改进及预防措施。

　 3．质量控制

　 3．1 质量控制是 GMP 的一部分。它包括取样、质量标准、检验以及组织机构、文件系统和产品的发放程序等，质量控制旨在确保所有物料或产品只有经认定其质量符合要求后方可发放使用或发放上市。质量控制不仅仅局限于实验室内的检验，它还涉及影响产品质量的所有决定。

　3．2 每一制药企业都应建立质量控制部门，质量控制必须独立于生产。质量控制部门应独立于其它任何部门，其负责人应具有适当的素质和经验，并有权管辖一个或数个实验室。质量控制部门应配备足够的资源，确保所有质量控制能够有效、可靠地得以完成。质量控制的基本要求如下：

　 a)

　必须配备足够的设施、经过培训的人员和经批准的规程，可对原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行取样、检查和检验；必要时，为确保符合 GMP 的要求而进行环境监测：

　 b)

　必须由质量控制部门批准的人员按规定对原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品抽样；

　 c)

　检验方法必须经过验证；

　 d)

　必须保存有关记录，以表明所要求的取样、检查和检验都已完成，出现的任何偏差都已记录在案并经过调查：

　 e)

　成品药品必须符合产品许可证所述定性定量组成要求；组份必须符合必要的纯度标准，贮于适当容器中，并正确标示；

　 f)

　原料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并予记录；产品的质量评价必须包括对有关生产文件和记录的检查以及对有关重大偏差的评估：

　 g)

　未经受权人认定产品符合产品许可证要求之前，任何一批产品均不得发放上市。某些国家规定，批产品的批准发放是生产部门受权人与质量控制受权人的共同职责；

　 h)

　原料和产品必须留有足够的样品，以便进行必要的检查；产品必须保存在相应的最终包装容器内，除非最终包装容器非常庞大。

　3．3 总的来说，质量控制部门的职责还包括：如制订、验证和实施所有质量控制规程，评价、保存对照品／标准品，确保原料和产品容器上的标示正确无误，监测原料药和产品的稳定性；参与质量投诉的调查，以及参加环境监测活动等。所有这些活动都应按照既定的书面规程进行：必要时，应记录归档。

　 3．4 成品的质量评价应包括所有有关因素：生产条件、中间控制检测结果，生产（包括包装)文件，成品质量与相应标准的相符性，以及对成品最终包装的检查。

　 3．5 质量控制人员有权进入生产区进行取样或必要的调查。

　4．清洁与卫生

　 4．1 药品生产有关的各个方面均应有高水平的清洁卫生，包括人员、厂房、设备和仪器、生产性物料和容器、清洁剂、消毒剂以及可能对产品造成污染的任何物品。应制订、实施全面的综合性清洁卫生计划，以消灭潜在的污染源。(卫生见第 10 项“人员”：清洁见第11 项“厂房”)。

　5．验证

　 5．1 验证是 GMP 的基本组成部分，应按照预定方案进行验证；应有书面的验证总结，概述验证结果和结论，并予保存归档。应在验证的基础上确立生产工艺和规程／方法并定期进行再验证，以确保其能够达到预期结果。应特别注意生产工艺、检验及清洁方法的验证。

　工艺验证

　 5．2 关键工艺应该进行前验证或回顾性验证。

　 5．3 采用新的工艺规程或新的制备方法前，应验证其对常规生产的适用性；使用指定原料和设备的某一确定生产工艺应能够持续稳定地生产出符合质量要求的产品。

　 5．4 生产工艺的重大变化(包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物料变化)都必须经过验证。

　6。投诉

　 6．1 原则所有投诉以及关于产品潜在质量问题的其它信息都应根据书面规程详细地进

　行检查。

　 6．2 应明确规定专人以及辅助人员负责处理质量投诉并决定采取相应措施。如果此人不是受权人，则关于投诉、调查或产品收回的有关情况应及时传达受权人。

　 6．3 应有书面规程，阐明发生质量投诉时如何采取措施，包括出现产品质量投诉时考虑从市场收回产品的必要性。

　 6．4 所有产品质量投诉都应记录归档，包括所有原始的详细情况，并进行彻底的调查。质量控制负责人一般应参与这类问题的调查处理。

　 6．5 如发现或怀疑某一批产品存有质量问题，则应考虑是否需要检查其它批产品，以查明其是否受到影响，特别是对含有因质量问题而返工处理的产品的批应进行调查。

　6．6 对投诉进行调查评估后，必要时，应采取适当的措施，包括从市场收回有关产品。

　 6．7 对投诉做出的所有决定和措施都应予以记录，并在记录中注明相关批记录的号码和名称。

　 6．8 应定期检查投诉记录，以便及时发现需引起注意的某一特殊问题或重复出现的问题，或据此考虑从市场收回有关产品。

　 6．9 如果因出现重大生产偏差、产品变质或其它严重质量问题而考虑采取措施，则应及时向药品监督管理部门报告。

　 7．产品收回

　 7．1 原则应建立据以能迅速有效地从市场收回存有问题或怀疑存有问题的有关产品的系统。

　 7．2 应指定专人负责产品的收回及其协调工作，同时应根据情况的紧急程度配备足够数量的人员参与其中。该位负责人一般应独立于营销部门；如此人不是受权人，则后者应能够及时获悉有关药品的收回处理情况。

　 7．3 应制订书面的药品收回处理规程，并定期检查、修订。应迅速地进行药品的收回处理，并至少传达至医院或药房这一层次。

　 7．4 如因质量问题或怀疑存有质量问题而打算从市场收回某药品，则应及时通知该药品所有上市国家的主管部门。

　 7．5 负责药品收回的人员应能迅速查阅到药品的发放记录，药品发放记录应含有关于批发商和直销客户(对于出口产品，发放记录还应包括收到有关药品将之作为临床试验样品和医用样品的直销客户)的足够资料，以使有关人员能够有效地进行药品的收回工作。

　 7．6 药品的收回情况应记录在案；并有最终的药品收回处理报告，包括产品发放量和收回量之间的数额平衡计算。

　 7．7 应不断评价药品收回系列活动的有效性。

　 7．8 应有指令明确规定，被收回的药品在等待最终处置决定时应隔离贮存在安全的区域内。

　 8 委托加工和委托检验

　 8．1 原则为避免误解而造成产品、工作或检验质量问题，委托加工或检验的内容必须正确无误地予以明确、经双方同意并严格予以监控。委托双方之间必须有书面合同，明确规定各方的职责。合同必须说明受权人在批准发放每一批产品或者发放检验合格证书时如何履行其全部职责。

　 概述

　 8．2 委托生产与检验的所有协议(包括在技术或其它方面所作的变更)均应符合有关产品许可证的要求。

　 8．3 应有书面合同，阐明双方的生产加工和／或检验事宜以及与此有关的技术协议 8．4 合同应准许委托方对被委托方的生产设施进行检查。

　8．5 委托检验时，应由受权人负责审批产品的发放上市。

　 委托方

　 8．6 委托方负责评估被委托方是否具有足够的能力承接被委托的生产加工和检验并确保其严格按照本指南的 GMP 原则执行。

　 8．7 委托方应向被委托方提供所有必要的资料，以便被委托方能够按产品许可证和其它法定要求准确无误地执行合同。委托方应让被委托方充分了解与产品、工作或检验有关的并可能危害被委托方的厂房、设备、人员及其他物料或产品的有关问题。

　 8．8 委托方应确保被委托方所发放的产品和物料符合相应的质量标准，或者该产品己由受权人批准发放。

　 被委托方

　 8．9 被委托方必须具备足够的厂房、没备、知识和经验以及称职的工作人员，以能充分执行委托方所委托的工作。只有持有生产许可证的企业方可承接委托加工业务。

　 8．10 被委托方在未经委托方事先进行评价和同意前，不得将所委托业务中的任何工作转让给第三方。被委托方与第三方之间的协议应确保第三方能够得到与被委托方同样的生产、检验技术资料。

　 8．11 被委托方不应从事对所委托加工或检验的产品质量可能会产生不利影响的活动。

　 合同

　 8.12 委托方与被委托方之间应签订合同，明确规定各自的生产和控制职责，其中的技术性条款应由具有制药技术、检验和 GMP 知识的主管人员拟订。委托生产及检验的协议必须符合产品许可证的要求并经双方同意。

　 8．13 合同应详细规定受权人批准每批药品的方式，以确保每批产品都已按照产品许可证的要求进行生产和检查。

　 8．14 合同应阐明何方负责物料的采购、检验和批准使用以及生产和质量控制(包括中间控制)：同时也应明确何方负责取样和检验。在委托检验的情况下，合同应阐明被委托方是否在委托方的厂房取样。

　 8．15 生产、检验和销售记录及留样应由委托方保存：或由被委托方保存，但委托方能够随时调阅或检查。委托方应能查阅出现投诉或疑有质量缺陷时的所有产品质量评价记录，并在委托方的“质量缺陷处理规程”或“产品收回处理规程”中作出明确的详细规定。

　 8．16 合同应阐明不合格原料、中间产品、待包装产品和成品的处理方法；合同应规定在委托检验表明被检产品不合标准时的有关信息如何进行传输或处理。

　 9．自检与质量审核

　 9．1 原则自检的目的是为了评估企业在生产和质量控制的各个方面是否符合 GMP 的要求。自检方案的制订应确保发现 GMP 实施的任何不足之处，并建议必要的整改措施。应定期进行自检，也可在出现特殊情况时(如从市场收回产品时或重复多次出现产品不合格或者药品主管部门将进行检查时)进行自检。

　自检小组应由能够对 GMP 执行情况做出客观评价的人员组成，自检小组所建议的整改措施应予执行。自检情况应记录归档，并应制订有效的纠偏及监督执行计划。

　 自检项目

　 9．2 应制订书面的自检规程，阐明统一的基本标准。自检规程可以 GMP 的要求为基础，但至少应涵盖下述内容：

　 (a)人员：

　 (b)厂房，包括工作人员使用的设施；

　 (c)厂房和设备的维护：

　 (d)原料和成品的贮存；

　(e)设备；

　 (f)生产及其过程控制；

　 (g)质量控制；

　 (h)文件；

　 (i)清洁卫生：

　 (j)验证和再验证计划；

　 (k)仪器或计量器具的校验；

　 (l)药品的收回：

　 (m)投诉管理；

　 (n)标签的控制：

　 (o)前次自检以及整改结果。

　 自检小组

　 9．3 最高管理层应从当地熟悉 GMP 的专家中选定有关人员组成—个自检小组，小组成员可来自于企业内部，也可来自于企业外部。

　 自检频次

　 9．4 自检频次可据企业自身要求而定。

　 自检报告

　 9．5 自检完成后，应撰写自检报告，内容应包括：

　 (a)自检结果：

　 (b)评价和结论；

　 (c)建议的整改措施。

　跟踪实施

　 9．6 企业管理层对自检报告及必要的纠偏措施应作出评价。

　质量审核

　 9．7 自检的同时，补充进行质量审核可能更为有益。质量审核系指为改进质量系统而对其进行的全部或部分的检查和评价。质量审核通常由外界的或独立的专家负责，或由企业最高管理层指定的小组负责。企业也可对供应商和被委托方进行质量审核(见委托加工与检验)。

　对供应商的质量审计

　 9．8 质量控制部门有责任会同其它有关部门共同批准能够可靠地供给符合标准的原料和包装材料的供应商。

　 9．9 在供应商得到批准并与之建立正式的供求关系前，应对供应商进行评估，评估内容包括该供应商的历史及其所供应物料的性质。如需要进行质量审计，应查明供应商是否具有足够的能力符合有关原料药的 GMP 标准(见第二章)。

　 10．人员

　 10．1 原则良好质量体系的建立和维持以及药品和原料药的正确生产与控制都取决于人。因此，应配备足够数量的具有适当资质的人员承担企业的工作职责。每一人员的职责都应以书面形式明确规定，并确保有关人员理解无误。所有人员都应熟悉与之相关的 GMP 原则。

　 概述

　 10．2 企业应配备足够数量的具有必要素质和实践经验的工作人员。每一人员所承担的职责不应过多，以免影响工作质量。

　 10．3 企业应用组织机构图明确表明其组织机构。所有负责人员应书面的工作职责，并拥有相应的权力，其责权可授予具有相当资质的副职。GMP 实施人员的责任不得有空缺或

　未予说明的重叠。

　 10．4 所有人员均应了解与之有关的 GMP 原则，并应接受初级培训和继续培训，培训内容应包括相应的卫生规程；应激励所有人员尽全力树立并保持高质量标准。

　 10．5 应采取必要的措施防止未经批准人员进入生产区、仓储区和质量控制区，这些区域不得用作非该区工作人员的通道。

　关键人员

　 10．6 关键人员包括生产部门经理、质量控制部门经理和销售／发运部门经理以及受权人。一般地，关键职位应由全职人员担任。生产和质量控制部门经理应相互独立。大型企业中，必要时可将有些工作职能可委托给代理人或部门，但责任不得委托。

　 10．7 负责监管药品生产和质量控制的关键人员应具有国家法定要求的科学教育和实践经验，所受教育应包括下列学科的适当组合：(a)化学(分析化学或有机化学)或生物化学；(b)化学工程；(c)微生物学：(d)药学技术；(e)药理学和毒理学；(f)生理学；或(g)其它有关学科。他们还应具有足够的药品生产和质量保证实践经验；在此之前，他们首先应经过一个预备期；在这段时间内，他们应在专职人员的指导下工作。这些关键人员所接受的科学教育以实际经验应使其能够应用科学原理并根据其在药品生产和在质量控制中对所遇实际问题的理解，作出独立的专业判断。

　10．8 一般而言，生产部门经理和质量控制部门经理具有一些共同的质量责任。根据各国的法规要求，这些责任可能包括：

　 a)

　书面规程和其它文件(包括修订版)的批准：

　 b)

　生产环境的监控； c)

　工厂卫生：

　 d)工艺验证和分析仪器的校验；

　 e)

　培训，包括质量保证原则及其实施；

　 f)

　供应商的批准和监督；

　 g)被委托方的批准和监督；

　 h)物料和产品贮存条件的确定和监控；

　 i)

　记录的保存：

　 j)

　GMP 执行状况的监控：

　 k)

　为监控某些质量影响因素而进行的检查、调查和取样。

　 10．9 生产部门经理一般负有下述责任：

　 a)

　确保产品根据书面规程进行生产和贮存而保证产品质量；

　 b)批准生产作业方法(包括生产过程控制)并确保严格执行；

　 c)

　确保生产记录在送交质量控制部门前由指定人员对其进行评审并签名：

　 d)

　检查本部门、厂房和设备的维护情况；

　 e)

　确保生产工艺的验证和控制设备的校验都已实施并记录归档，有关报告可供查阅；

　 f)

　确保本部门人员都已经过必要的初级培训和继续培训，并根据实际需要对培训做出适当的调整。

　 10．10 质量控制部门经理一般负有下述责任：

　 a)

　审批原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品：

　 b)评价批记录；

　 c)

　确保所有必要的检验得以实施；

　 d)批准取样方法、质量标准、检验方法和其...