我国儿童百日咳免疫预防策略（全文）

　2020 年我国儿童百日咳免疫预防策略（全文）

　 百日咳疫苗于 1974 年以白喉－破伤风－百日咳联合疫苗（diphtheria－tetanus－pertussis, DTP）纳入世界卫生组织（World Health O rganization，WHO）扩大免疫规划程序，并常年维持较高的疫苗接种率。自 2008 年全球第 3 剂次 DTP（DTP3）平均接种率已达 81％，并稳步上升至 2018 年的 86％[1]，其中 123 个（63％）国家/地区接种率维持在 90％以上。尽管如此，百日咳仍是全球范围内导致儿童疾病和死亡的重要原因，在多个国家和地区出现明显的再现。WHO 估计，2014 年全球＜5 岁儿童中有 2 410 万百日咳病例和 16 万百日咳导致的死亡病例[2]，其中 21％的病例和 53％的死亡发生在＜1 岁。我国儿童百日咳防控同样面临诸多挑战，临床医生有必要对儿童百日咳免疫预防策略及存在的问题提高认识。

　一、百日咳的传染性及发病机制

　 百日咳是由百日咳鲍特菌引起的急性呼吸道传染病，主要通过患者咳嗽或打喷嚏时产生大量飞沫传播。人类是百日咳鲍特菌的唯一宿主，患者在卡他期和痉咳早期传染性最强。估算百日咳基本再生数（basic reproduction number, R0）为 5~17，因此群体免疫阈值为 92％~94％[3]。R0 取值高可能与病原体本身特性、上呼吸道亲和度高、咳嗽症状明显且时间长等有关，但尚未见共识性定论，不同地区 R0 不同与人群密度、

　接触频次或人口规模有关。家庭传播中易感者感染率约 90％，学校传播感染率为 50％~80％。隐性感染者和症状不典型的青少年和成人也具有传染性。

　百日咳的发病机制尚不完全清楚，其毒素是重要的致病因素，如百日咳毒素（pertussis toxin，PT)、腺苷酸环化酶可导致黏膜纤毛上皮细胞变性、纤毛麻痹、蛋白合成减少，细胞器破坏；丝状血凝素（filamentous hemagglutinin，FHA)、黏附素和菌毛蛋白可促进附着上皮细胞等。这些毒素是百日咳疫苗的主要抗原成分。

　二、疫苗时代百日咳的流行病学特征

　 虽然儿童普遍接种疫苗降低了百日咳发病率，但没有明显改变百日咳的流行周期，仍然每 2~5 年出现一次流行高峰。全年均可发病，夏秋季病例数较多。2011—2017 年我国监测显示百日咳病例于 5 月开始增多，8月达高峰，5—9 月份报告病例占全年的 55％[4]。百日咳在各地均有发病，无种族、气候和地理方面的差异[3]，我国山东、广东、陕西等部分地区百日咳报告发病率较高，主要与当地开展医务人员百日咳知识培训、疾病监测意识增强、病原学检测能力提高尤其是 PCR 应用等有关。

　近年来，我国白喉－破伤风－无细胞百日咳联合疫苗（diphtheria－pertussis－acellular tetanus, DTaP）接种率维持在较高的水平[5]，但百日咳发病呈上升趋势[4]，2019 年再创新高，报告病例 30 027 例，报告发病率为 2.15/10 万。2016—2019 年＜5 岁报告病例数占总报告病例数约 90％，＜1 岁约占 60％。我国＜1 岁婴儿百日咳发病率最高，2019 年发病率达 102.7/10 万，这与多国使用无细胞百日咳疫苗后报告发病数反弹上升的趋势相同[6,7]。WHO 于 2014 年开展评估显示[7]，没有证据表明百日咳出现全球大范围的回升，报告发病增加的主要原因与诊断意识和能力的提升、监测敏感性增加、百日咳周期性高发等有关。我国百日咳监测主要采用被动监测方式，由医疗机构报告百日咳病例，百日咳疾病负担被严重低估，该问题在各国普遍存在，国内外部分地区开展的主动监测项目均可证实。包括中国在内多个国家发现较大儿童和成年人百日咳病例增多，上升幅度大，原因考虑包括该年龄组人群接种疫苗产生的免疫力衰减而易感者增多、百日咳诊断能力增加而报告病例增多等，而且，因青少年和成人百日咳病例由于症状轻微或不典型经常未被诊断，实际发病数可能远大于报告病例数，并在现今疫苗时代成为婴幼儿百日咳的主要传染源[8]，防控形势严峻。

　三、百日咳疫苗特性和我国儿童免疫策略

　自然感染和接种百日咳疫苗均不能产生终生免疫。接种疫苗对于控制发病的意义大于预防感染，开展百日咳疫苗接种的主要目的为降低百日咳重症和致死的风险。

　1.百日咳疫苗种类与特性

　 根据百日咳抗原制备工艺，百日咳疫苗分为全细胞百日咳疫苗（whole－cell pertussis vaccine, wP）和无细胞百日咳疫苗（acellular pertussis vaccine, aP）两类，与白喉类毒素、破伤风类毒素混合后成为百白破疫苗（DTwP 或 DTaP），可进一步联合脊髓灰质炎灭活疫苗（inactivated poliovirus vaccine，IPV)、流感嗜血杆菌疫苗（Haemophilus influenzae type b，Hib）等组成联合疫苗。wP 为灭活百日咳鲍特菌的混悬液，含有全细菌细胞的一系列抗原。由于接种 wP 后易出现局部反应，也会发生少见但较严重的全身反应，加之公众对疫苗不良反应的过度关注，aP 应运而生。aP 由高度纯化的选择性细菌组分制成，纯化工艺分为共纯化（PT 和 FHA 共同从细菌培养液提取作为 aP 的主要抗原成分，提取物含有痕量的其他蛋白抗原）和组分纯化（将单个抗原成分，PT、FHA、黏附素、菌毛蛋白等分别提取、纯化、脱毒，再配比组合）两种。现阶段我国免疫规划疫苗均为共纯化 DTaP，可选用的非免疫规划疫苗包括组分纯化 DTaP－IPV－Hib 和共纯化联合疫苗 DTaP－Hib。除了接种 wP 疫苗或 aP 疫苗可能出现罕见的过敏反应外，目前使用这两类疫苗并无禁忌证，无证据表明百日咳疫苗可诱发大脑损害或严重的神经障

　碍。aP 疫苗基础免疫后发生不良反应事件的频率与对照组没有差异，但在完成基础免疫后，随着每次 DTaP 接种，局部反应的发生率和严重性趋于增加[9,10]。DTaP 的安全性整体在可接受水平，属于该疫苗的固有特性，且需多剂次接种才能达到较好的保护效果。

　不同剂次百白破疫苗保护效果不同。无论 wP 或 aP，其 1 剂保护效果可达 50％，2 剂达 80％，完成 3 剂基础程序方可产生有效保护。aP 和wP 在接种第 1 年效果相同，但 aP 保护力衰减会更快。自然感染或 wP 的免疫保护期可能至少为 15 年，但 aP 的免疫保护期可能低至 5~7 年[11,12]，aP 阻止百日咳感染和传播方面可能低于 wP。流行病学研究发现，随着时间推移，黏附素和 PT 的基因序列可观察到中度变异，可能由于抗原漂移导致目前使用的百日咳疫苗效力逐渐消失，但迄今尚未得到证实[8]。

　2.百日咳免疫接种程序

　 我国 1978 年将 DTwP 纳入计划免疫。为降低 DTwP 的不良反应发生率、有效抗原和其他物质不能准确定量带来的质量控制困扰，1996 年起 DTaP 注册上市，2012 年完全替代 DTwP。目前全球 128 个国家使用wP，96 个使用 aP，30 个同时使用 aP 和 wP。WHO 立场文件（2015年）[8]指出，使用 aP 的国家可继续使用 aP，目前仍使用 wP 的国家不建议转为 aP；该立场文件同时建议首剂接种安排在 6 周龄，最晚不超过 8

　周龄，6 月龄前完成 3 剂次基础免疫，接种率在全国或地区层面应达 90％以上，所有国家或地区应尽早、及时完成百白破疫苗常规免疫。目前 WHO 194 个成员国或地区中，＞90％的国家或地区采取首剂年龄不晚于 2 月龄的免疫程序。我国儿童免疫规划程序（2016 年版）规定 3、4、5 和 18月龄各接种 1 剂 DTaP，并指出儿童可以按照疫苗说明书，在 2 月龄进行DTaP－IPV－Hib 的首剂接种。2009 至 2018 年，我国报告儿童 DTP3接种率维持在 99％以上。

　3.挑战与策略

　 百日咳传染性强，疫苗接种或自然感染产生的抗体均无法提供终生保护，这些因素有利于百日咳鲍特菌的持续传播和流行，使我国儿童百日咳防控面临诸多困难。我国儿童百日咳免疫程序为 aP 疫苗 3 剂次基础免疫和出生后第 2 年加强 1 剂，其保护力难以维持到 6 岁以后，而 6 岁时只是接种白喉－破伤风疫苗而不是 DTaP，因此，学龄儿童可能无法得到充足有效的疫苗免疫保护。同样，因为我国无 6 岁以上加强剂次，母体内抗体水平较低，婴儿基本无法获得母传的保护性抗体，而我国首剂接种年龄为3 月龄，晚于 WHO 推荐年龄和绝大多数国家的接种起始年龄，小月龄婴儿处于无保护的窗口期较长，而该群体是百日咳重症死亡的主要风险人群。因此，国家免疫规划咨询委员会百日咳疫苗工作组正在论证首剂接种年龄提前至 2 月龄以及儿童入小学时给予 1 剂加强免疫的必要性。面对百日咳发病率上升，除提升并维持基础免疫剂次和加强剂次的高覆盖率外，

　不少国家还积极采取附加的接种策略以保护高危人群，如实施青少年加强免疫程序、为新生儿周围人群接种百日咳疫苗的"蚕茧"策略、孕妇接种百日咳疫苗为新生儿提供母传抗体保护等。但"蚕茧"策略实施存在较大困难，且现有证据提示效果不佳，对于出生后数周内暴露于百日咳鲍特菌的婴儿，妊娠期免疫接种可能会发挥更加显著的作用[13,14,15,16]。

　综上，百日咳是疫苗可预防的儿童常见细菌性传染病，疾病负担被严重低估，现行免疫策略存在的局限性可能难以为儿童提供充足保护，我国儿童百日咳防控面临挑战。