【小剂量普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床观察】 普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤

　　[摘要]目的：探讨小剂量普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的疗效及安全性。方法：收集增生期婴幼儿血管瘤23例（男6例，女17例），口服普萘洛尔0.5～0.75 mg/(kg・d)，疗程1～9个月，并进行疗效评定和安全性评价。结果：疗效评定：优6例（26.1%），良9例（39.1%），中等8例（34.8%）；不良反应包括：心率轻度减慢8例（34.78%），睡眠障碍2例（8.7%），腹泻1例（4.3%）。不良反应轻，均1周内自行消失；安全性评定：15例为安全，8例为比较安全。结论：小剂量普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤，疗效良好，不良反应轻，安全性较好。
　　[关键词]血管瘤；婴幼儿；普萘洛尔
　　[中图分类号]R732.2[文献标识码]A[文章编号]1008-6455（2011）10-1584-02
　　
　　Clinical observations on infantile hemangiomas treated with low-dose propranolol
　　FENG Jin-yun1, RAO Guo-zhou2, PENG Zhen-hui3
　　(1.Department of Dermatology,The Children Hospital of Shenzhen, Shenzhen 518026,Guangdong,China；2.Medical Science Research Center,Stomatological Hospital,Xi"an Jiaotong University；3.Department of Dermatology, the Second Hospital of Xi"an Jiaotong University）
　　
　　Abstract:ObjectiveTo explore the efficacy and safety of low-dose propranolol in the treatment of infantile hemangiomas. MethodsA total of 23 infants (6 males and 17 females) with proliferative hemangiomas were treated with propranolol. Propranolol was orally administered at 0.5 to 0.75 mg/kg/day.The total time of therapy was 1 month to 9 months.The efficacy and safety of medication was evaluated after finishing treatment. ResultsResponse to propranolol therapy was excellent in 6 patients (26.1%),good in 9 patients (39.1%), fair in 8 patients (34.8%) and none poor. Mild adverse effects were noted in 8 patients(34.8%), including heart rate gently slowing (34.8%), mild sleep disorder (8.7%) and diarrhea (4.3%).The adverse effects disappeared within one week of their occurrence, needing no special handling.Safety evaluation of therapy showed safe in 15 patients (65.2%),relative safe in 8 patients (34.8%).Conclusions Low-dose propranolol is effective and safe in the treatment for infantile hemangiomas, with only limited and mild side effects.
　　Key words：hemangioma；Infant；Propranolol
　　
　　婴幼儿血管瘤(Infantile hemangiomas)是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤。多数学者认为，对增长较快或影响功能和容貌的血管瘤应进行积极的干预。现有治疗血管瘤的方法有时疗效不确切，且有一定的副作用。2008年，Léauté-Labrèze等[1]首次发现普萘洛尔对血管瘤有显著的治疗效果，使得普萘洛尔成为药物治疗血管瘤的一种新选择。另据报道[2]，与白种人相比，中国人对普萘洛尔的敏感性较高、耐受性较差；这提示在使用普萘洛尔治疗中国婴幼儿血管瘤时，应该减少普萘洛尔的使用剂量。为此，本研究采用小剂量普萘洛尔，治疗较大面积及影响容貌和功能的增生期血管瘤，以观察小剂量普萘洛尔治疗增生期血管瘤的疗效及安全性。
　　
　　1 资料和方法
　　1.1 增生期血管瘤的诊断：参照相关文献[3-4]，将同时符合下列①、②者，诊为增生期血管瘤。①发生于1岁以内患儿，瘤体色鲜红、质较硬、瘤体的增长速率超过患儿身体的生长速率的增生物；②彩色多谱勒超声显示为低回声实质性团块,其内血管密度及血流信号丰富,并呈现高速低阻血流频谱。
　　1.2 入选标准：较大面积(面积＞30cm2)或影响容貌和功能的快速生长的增生期血管瘤患儿，且不宜采用注射治疗、激光治疗、手术切除及放射性核素治疗者。
　　1.3 排除标准：(1)血管畸形（包括微静脉畸形、静脉畸形及动静脉畸形）患者；(2)增生期血管瘤伴有血管畸形者；(3)增生期血管瘤有下列情形之一者：①曾接受其他方法治疗者；②伴有支气管肺炎、支气管哮喘、窦性心动过缓、房室传导阻滞及心力衰竭等疾病的患者；③对本品过敏者。
　　1.4 临床资料：收集2009年9月～2011年3月在我院门诊及住院的增生期血管瘤患儿23例，其中男6例，女17例；入选年龄1～9个月，平均3.8个月；血管瘤大小为1.2cm×1.0cm～22.0cm×7.5cm；分布于头面颈部12例（其中眼睑3例、耳部1例、鼻部2例、口唇3例、颈部3例），四肢3例，躯干3例，阴唇2例、阴囊、会阴及肛周各l例。所有病例治疗前均接受血管瘤彩色多普勒超声检查以及心电图常规检查，签署知情同意书。
　　1.5 治疗方法：口服普萘洛尔0.5～0.75mg/(kg・d)，每日3次。初以0.5mg/(kg・d)剂量进行治疗，3～7天后可将剂量加至0.75mg/(kg・d)。首次用药48h内及每次增量48h内,注意监测患儿生命体征及血糖水平，或密切观察患儿精神反应及有无苍白多汗。如有异常，应及时减量或停药。如安全有效，可持续用药至瘤体基本消退或明显缩小，然后逐渐减量直至停药,减量时间1～2 周。总疗程1～9个月，一般为3～4个月。本研究中，服药1个月者2例，3个月者9例，4个月者8例，6个月者3例，9个月者1例。
　　1.6 疗效评价：治疗期间动态观察血管瘤大小、质地及颜色变化。如血管瘤停止生长、变小或消退，质地变软，颜色变暗变浅，均为治疗有效的指标。疗效评定标准[5]：优(瘤体缩小＞75%)，良(瘤体缩小51%～75%)，中等(瘤体缩小26%～50%)，差(瘤体缩小＜25%)。
　　1.7 安全性评价：以普萘洛尔治疗所致的不良反应作为安全性评价指标。安全性评价标准[6]：1级：安全，无任何不良反应；2级：比较安全，不良反应轻，不需做任何处理可继续给药；3级：有安全问题，有中度的不良反应，处理后可继续给药；4级：因有严重不良反应而需中止用药。
　　
　　2结果
　　2.1 治疗效果：服药后24h内，所有患儿瘤体张力均有不同程度减小，颜色开始变暗淡，体积开始缩小；以后血管瘤进一步缩小、变软，颜色变暗变浅。23例患儿治疗完成后的疗效评定：优6例(26.1%)，良9例(39.1%)，中等8例(34.8%)，差0例，优良率65.2%，总有效率100%。(典型病例治疗前后照片见图1～2)
　　2.2 不良反应：8例患儿服药后出现心率轻度减慢(减慢幅度＜20次／min)，其中1例出现睡眠减少，1例睡眠增加，1例出现腹泻；以上不良反应均程度较轻，未予特殊处理，1周内自行消失。5例患儿服药前、后测定空腹血糖，均未见异常。23例患儿治疗完成后的安全性评定：15例为1级(安全)，8例为2级(比较安全)。
　　
　　3讨论
　　普萘洛尔是一种非选择性β受体阻断剂，临床主要用于高血压、心绞痛、室上性心动过速及甲状腺机能亢进的治疗。自Léauté-Labrèze等[1]首次报道使用普萘洛尔成功治疗小儿血管瘤后，更多学者进行了普萘洛尔治疗血管瘤的研究。Buckmiller等[7]采用2mg/(kg・d)的普萘洛尔治疗32例血管瘤，有效31例(97%)，优良16(51.6%)；Haider等[8]采用2mg/(kg・d)的普萘洛尔治疗17例血管瘤，有效17例(100%)，优良10例(58.8%)。本研究采用0.5～0.75mg/(kg・d)的普萘洛尔治疗23例血管瘤，有效23例(100%)，优良15例(65.2%), 取得了与常规量普萘洛尔治疗国外婴幼儿血管瘤相近、良好的疗效。本研究如同Buckmiller等[7]及Haider等[8]的研究一样，未设立未治疗对照组，属于小样本前瞻性研究。有学者[9]对130 例未做任何治疗的血管瘤跟踪观察1年，发现明显消退或好转21例(16.0%)，增大109例(83.8%)。可见，经普萘洛尔治疗的血管瘤效果显著优于未经任何治疗的血管瘤的转归。
　　普萘洛尔的不良反应主要包括心动过缓、低血压、低血糖、胃肠道不适、上消化道反流及支气管痉挛，一般情况下不良反应少,并多出现于高剂量（＞2 mg/ kg/d）使用后。本研究使用小剂量普萘洛尔治疗增生期血管瘤，发现只有少数患儿出现轻度的、一过性的不良反应。所有患儿安全性评定介于安全－比较安全。初步表明，使用小剂量普萘洛尔治疗中国婴幼儿血管瘤不良反应轻，耐受性较好, 安全性较高。
　　有关普萘洛尔治疗血管瘤的机制尚不清楚，Léauté-Labrèze等[1]认为其机制可能为：①血管收缩作用；②通过下调Raf／丝裂原激活蛋白激酶通路，减少碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子表达；③诱导毛细血管内皮细胞的凋亡。普萘洛尔治疗血管瘤的确切机制尚待研究。由于目前普萘洛尔治疗血管瘤尚处于探索阶段，且本研究观察例数不多，故有待收集更多病例，进行对照观察，以进一步确定小剂量普奈洛尔治疗血管瘤的疗效和安全性。
　　
　　[参考文献]
　　[1]Léauté-Labrèze C,Dumas de la Roque E,Hubiche T,et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J]. N Engl J Med,2008,358(24):2649-2651.
　　[2]Zhou HH,Koshakji RP,Silberstein DJ,et al.Racial differences in drug response:Altered sensitivity to and clearance of propranolol in men of Chinese descent as compared with American whites[J].N Engl J Med, 1989,320(7):565.
　　[3]张莉,张成书,王君,等.大剂量皮质激素治疗婴幼儿血管瘤[J].蚌埠医学院学报,2007,32(5):525-527.
　　[4]张连仲,董长宪,吴刚,等.彩色多普勒超声鉴别小儿皮肤软组织血管瘤与血管畸形[J].中华超声影像学杂志,2000,9(8): 475-477.
　　[5]Achauer BM，Chang CJ，Vander Kam VM. Management of hemangioma of infancy：review of 245 patients[J]. Plast Reconstr Surg, 1997, 99:1301-1308.
　　[6]汪 波. 丹参强肝胶囊治疗慢性乙型肝炎100例的临床观察[J].当代医学,2010,16(1):142-143.
　　[7]Buckmiller LM,Munson PD,Dyamenahalli U,et al.Propranolol for infantile hemangiomas: early experience at a tertiary vascular anomalies center[J].Laryngoscope,2010,120(4):676-681.
　　[8]Haider KM,Plager DA,Neely DE,et al.Outpatient treatment of periocular infantile hemangiomas with oral propranolol[J].J AAPOS,2010,14(3):251-256.
　　[9]晏 丹,黄泽春,余 涵,等.脉冲染料激光治疗婴幼儿体表血管瘤150 例疗效分析[J].中国美容医学,2010,19(2): 233-235.
　　
　　[收稿日期]2011-07-21[修回日期]2011-09-05
　　编辑/李阳利