[外用糖皮质激素的临床应用现状]糖皮质激素临床应用

来源:软件设计师 发布时间:2019-04-20 点击:

  [摘要] 糖皮质激素的外用在肤皮肤科临床中应用很广,频率很高,但不合理使用的情况也较多,在药物选用、使用浓度、次数、用药总量等方面都存在问题。作者复习国内有关文献就本类药物的药理作用、经皮吸收及其影响因素、合理应用、不良反应进行介绍,供临床参考,以有利于临床合理用药。
  [关键词] 糖皮质激素; 外用; 临床应用; 现状
  [中图分类号] R977.1 [文献标识码] A [文章编号] 1005-0515(2011)-05-044-02
  
  糖皮质激素外用治疗皮肤病始于1952年,至今已开发研制出许多具有局部活性的新型衍生物,大大增进了外用糖皮质激素的疗效并减轻了不良反应,成为皮肤最常用的一类外用药。但在发挥局部治疗的同时也产生一些系统的和局部的不良反应,因而药物的选用和使用方法,也成为很值得注意的问题。
  1 药理作用 在体内分泌的内源性糖皮质激素中的氢化可的松和强的松龙活性较高,通过抑制己糖激酶降低组织对糖的利用,使糖元异生,从而使血糖升高,故称糖皮质激素。它还能促进糖元分解,引起负氮平衡。此外它还有抗炎和抗变态反应的作用,能使淋巴细胞的破坏和崩解。
  皮肤科临床上,主要是利用其超生理剂量出现的抗炎作用、免疫抑制作用、抗增生作用和血管收缩作用等药理作用治疗皮肤病。其作用机制主要是通过与细胞中的糖皮质激素受体结合经由复杂的信号转导,增加或减少靶基因的表达而实现的[1、5]。1.1 抗炎作用 糖皮质激素可对抗物理、化学、生物、免疫等各种原因引起的炎症,对炎症的不同阶段均有抑制作用。
  1.1.1 增加脂皮质素的合成 脂皮质素可抑制磷酸酶A2活性,从而减少亲炎症花生烯酸衍生物的释放。已有实验证明,用氢化可的松后30min可见脂皮质素的释放。用0.6%戊酸倍他米松涂于银屑病皮损,结果几小时后磷酸酶A2的活性减弱。这些作用都是糖皮质激素治疗炎性皮肤病的重要分子水平机制。
  1.1.2 减少白介素-1的释放 白介素-1在表皮合成,可致炎症反应。糖皮质激素可阻断白介素-1的生物合成是其抗炎、抗增生作用的原因之一。
  1.1.3 抑制细胞因子的促炎作用 从而抑制炎症反应。
  1.1.4 诱导血管紧张素转化酶 降解缓激肽引起血管扩张和疼痛的作用。
  1.2 免疫抑制作用 糖皮质激素可抑制免疫反应始动阶段巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。干扰淋巴细胞的识别,并阻断淋巴细胞的增殖,使血中淋巴细胞迅速减少。干扰体液免疫,减少抗体生成。消除免疫反应引起的炎症反应等等。
  1.3 抗增生作用 糖皮质激素可抑制结缔组织中纤维细胞的增殖,用于治疗以增生为主的慢性炎症,防止瘢痕形成,也可导致正常皮肤发生萎缩。对皮肤还可抑制RNA转录,降低DNA的合成速率和修复,抑制细胞有丝分裂,其结果是造成表皮变薄。
  1.4 血管收缩作用 糖皮质激素可抑制组胺、缓激肽、前列腺素等有血管扩张作用的介质的释放。也有人认为糖皮质激素有释放去甲肾上腺素的作用,还可直接作用于血管内皮细胞,引起收缩。
  2 效力分级和构效关系
  2.1 效力分级 局部外用糖皮质激素类药物的强度,根据血管收缩测定法和银屑病生物测定法来评价,虽然影响的因素很多,不够全面,但基本能反映出一个概貌.以往的分级有好几种,分为4级到7级不等。现按5级分法,分述如下。
  2.1.1 超强,如丙酸卤倍他索;卤米松;双醋二氟松;丙酸氯倍他索。
  2.1.2 最强,如醋酸氟轻松;戊酸倍他米松.
  2.1.3 强,如氯氟舒松;莫米松糠酸酯;
  2.1.4 中,如地索奈德;曲安奈德;丁酸氢化可的松.
  2.1.5 弱,如醋酸地塞米松;醋酸氢化可的松.
  2.2 构效关系 基本结构以氢化可的松为母体,其生理活性的基特征为(1)c3位具有酮基;(2)c4位和c5位之间为双键;(3)具c15和c19位两个甲基侧链;(4)c11位具有β-有羟基。构效关系:(1)C11位β羟基是抗炎作用和糖代谢作用所必需;(2)C4和C5位之间的双键和C3酮基是必需的基本结构;(3)C1和C2之间引入新的双键,可使分子进一步稳定,增加抗炎作用,降低潴钠作用;(4)C9位α氟同类物可使其与受体结合更加紧密;(5)C16位引入α羟基、α甲基或β甲基可减少盐皮质激素作用[2]。
  3 影响经皮吸收的因素 糖皮质激素类药物局部外用后,穿过角质层并被吸收入表皮,其疗效和毒性都和药物的穿透能力有直接关系。一个理想的局部外用糖皮质激素应该能穿透角质层,在表皮中达到合适的浓度,并且应不穿过真皮进入系统循环。长期或大面积用药或用于易吸收部位,应注意系统性不良反应。影响吸收的因素包括皮肤的状态、糖皮质激素药物的化学结构、药物在基质中有效浓度、用在皮肤上的药物量、赋形剂、剂型等等。研究表明,每种糖皮质激素都有不同浓度的定位点,在此基础上增加浓度并不增加作用。另外,当药层超过一定的厚度时就不再增加其穿透,所以涂厚层并不比薄层疗效更好[2]。
  4 临床应用
  4.1 适应证
  4.1.1 低效至中效糖皮质激素:适用于虫咬、烫伤、皮炎、湿疹、白癜风、间擦疹、扁平苔藓、红斑狼疮、多形性日光疹、瘙痒、银屑病、干皮病炎症阶段。
  4.1.2 中效至强效糖皮质激素:适用于斑秃、汗疱疹、皮炎、急性放射性皮炎、环状肉芽肿、瘢痕疙瘩、扁平苔藓、红斑狼疮、类脂质渐进性坏死、类天疱疮、天疱疮、玫瑰糠疹、血管炎、银屑病、结节病、毛囊角化病等。
  4.1.3 局部注射糖皮质激素:适用于囊肿性痤疮、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、斑秃、结节性痒疹、肥厚性扁平苔藓、神经性皮炎、局限性慢性盘状红斑狼疮、口腔扁平苔藓、胫前粘液性水肿、环状肉芽肿、萎缩性硬化性苔藓、蕈样肉芽肿等,均以小片早期损害为宜。
  4.2 治疗方案 局部外用要考虑皮肤的情况、药物浓度、用药次数、用药总量和疗程。
  4.2.1 皮肤情况 儿童局部外用经皮吸收的药量是成人的3倍,年龄越小血浓度越高;当皮肤发生炎症时表皮的渗透性大大提高,炎性越重,经皮吸收的量越多;在头面部、阴囊、腋窝处的渗透性比前臂、背部高3.5~13倍,其中阴囊处最高;使用面积较大时其吸收总量会相应增加。
  4.2.2 药物浓度 高浓度时单位面积可吸收的药量增加,但两者并非平行关系,当达到一定浓度时,量效关系变平,即超过一定浓度后,其效能并不因增加浓度而增强。这可能是由于通过角质层屏障的药量是有限的。许多实验资料表明,高浓度时的渗透性并不比低浓度强。例氢化可的松丁酸酯乳膏的浓度增加至0.05%时渗透性最强,此后浓度再高也不能增加其渗透性。又如,0.5%的曲安西龙醋酸酯的疗效并不比0.1%的好,且0.1%的疗效仅稍好于0.01%的浓度。
  4.2.3 用药次数 由于角质层的屏障限制作用,经皮吸收的药物达到一定饱和度就停止吸收了,因此,间断用药比连续用药效果好.有报道,局部外用对表皮DNA合成的抑制作用、抗炎效应和有丝分裂效应均可出现快速耐受。这提示临床减少用药次数可预防局部外用所产生的耐药现象。以往认为每天需外用3~4次,目前认为每天外用1~2即足够。
  4.2.4 用药总量 随着外用药总量增加,疗效也随之增加.但达到一定量后,其效能并不随药物用量的增加而增大。有人将0.1%的氢化可的松丁酸酯乳膏按1.5~9mg/cm2涂抹在皮肤表面,结果发现,在此范围的总量与药物的渗透性无相关性.
  总之,目前局部外用糖皮质激素治疗皮肤病可按下列方案治疗;每天外用强效糖皮质激素1次,直至皮损大部分清除,然后换用氢化可的松或其他剌激性小的制剂巩固一段时间.若复发应再次使用强效制剂以达到满意疗效[3]。
  4.3 增强局部外用疗效的方法
  4.3.1 局部封包 潮湿环境中糖尿病皮质激素的穿透性高于干燥环境。将塑料薄膜覆盖在涂抹了药物的皮损表面,可以使药物的穿透性增加10倍,从而增加药物的疗效。另外,封包后,涂抹在皮肤的药物不易被衣服擦去,且病人无法搔抓封包处的皮损,故有利于皮损的愈合。
  但局部封包时病人有湿热等不适感,其常见不良反应为痱子、细茵及念珠茵感染。不良反应与封包时间直接相关,一般封包时间每天封包时间不超过12小时,由于封包数小时后,药物的穿透性可明显增高,故建议可短时间封包。
  4.3.2 局部注射 最常用的局部注射制剂是曲安奈德和曲安龙双醋酸酯的微粒型混悬液。方法是根据皮损面积大小抽取0.2~3ml曲安奈德混悬液,用无茵生理盐水或局麻药等量稀释,用7号针头进行局部注射,面积较大的损害需从多点注射,深度达真皮中部.注入混悬液后皮肤表面有轻微隆起,则表示深度适当。对于炎症性损害,曲安西龙双醋酸酯的浓度为2~10mg/ml,瘢痕疙瘩使用的浓度应超过25mg/ml,甚至40mg/ml[2]。
  5 不良反应 局部外用糖皮质激素类药物在发挥局部作用的同时也存在系统的和局部的毒副作用。它们的疗效和毒副作用与其作用强度和经皮吸收相关。
  5.1 全身性不良反应 所有局部外用糖皮质激素类药物经皮吸收后都可抑制肾上腺皮腺皮质功能。抑制的程度与药物的效能相关。氯倍他索的软膏每周仅用14g就可产生抑制作用,而倍他米松的软膏则每周要用49g才有抑制作用。研究表明,短期局部外用,停用3日,肾上腺皮质功能即可恢复正常。凡是增加通透性和吸收的因素,都可增加对肾上腺皮质的抑制。最常见的抑制表现为用药后应激反应严重削弱和影响儿童生长发育[3]。
  5.2 局部不良反应
  5.2.1 皮肤萎缩 这是最常见的不良反应,可使表皮和真皮变薄,有时累及皮下组织。表现为皮肤凹陷、发亮、发皱、毛细血管扩张、皮肤极脆,极易发生紫癜。
  5.2.2 激素脸、酒渣鼻和口周皮炎 长期用药可导致红斑的毛细血管扩张,即所谓“激素脸”。特别敏感者,使用数次即可出现。外用皮质激素可加重酒渣鼻,长期使用可产生酒渣鼻样皮疹、红斑、丘疹、脓疱、毛细血管扩张。口周皮炎也较普遍,最常见于妇女、也见于儿童。临床特征为口周红斑、丘疹、脓疱、鳞屑。
  5.2.3 类皮质激素性痤疮 局部使用可加剧原有的寻常痤疮,还可诱发痤疮样疹。最常受累的区域是面部和上臂。临床特征主要是毛囊周围的单个红色丘疹和脓疱。
  5.2.4 变态反应性接触性皮炎 这种皮炎并不少见,有报道估计其发病率在外用药引发的接触性皮炎中占15%~40%。当外用糖皮质激素治疗湿疹长期不愈,应考虑到糖皮质激素接触过敏。患者一般有糖尿病皮质激素接触史,仅个别是自发过敏。诊断明确后应立即停用糖皮质激素,并应注意制剂中的其他基质也可过敏,特别是防腐剂,同时更换其他类别的糖皮质激素[5]。
  参考文献
  [1] 王睿,柴栋主编.临床药理学新编[M].第1版.北京:人民军医出版社,2007:532~548.
  [2] 陈志强,夏隆庆主编.皮肤科药物治疗新进展[M].第1版.南京:东南大学出版社,2003:1~13.
  [3] 边天羽主编.临床皮肤病性病学[M].第1版.天津:天津科学技术出版社,1997:90~93.
  [4] 陈新谦,金有豫,汤光主编.新编药物学[M]第16版.北京;人民卫生出版社,2007;620~623.
  [5] 杨藻宸主编.药理学和药物治疗学[M].第3版.北京;人民卫生出版社,2000:1190~1218.

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