宫颈癌新辅助化疗方案【探讨新辅助化疗在宫颈癌治疗中的应用】

　　[摘要] 宫颈癌的发病在妇科恶性肿瘤中仅次于乳腺癌位于第二位，病死率很高。宫颈癌的治疗以手术治疗和放射治疗为主，20世纪80年代有学者提出宫颈癌对化疗敏感，此后化疗成为宫颈癌治疗的方式之一。近些年来，研究者又提出新辅助化疗的概念，并进行了大量相关的研究来探索新辅助化疗联合手术治疗，放射治疗在临床上的应用。本文对新辅助化疗在手术前、放疗前、同步放化疗及术后或放疗后的临床价值做一综述。
　　[关键词] 宫颈癌; 新辅助化疗; 手术治疗; 放射治疗
　　[中图分类号] R713.4 [文献标识码] A [文章编号] 1005-0515（2011）-05-124-02
　　
　　宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，我国每年新增宫颈癌病例约13.5万，占全球发病数量的1/3。近40年来由于宫颈细胞学筛查的普遍应用，使宫颈癌和癌前病变得以早期发现和治疗，宫颈癌的发病率和死亡率已有明显下降。20世纪80年代之前，宫颈癌一直被视为是对化疗不敏感的恶性肿瘤，因此其治疗主要为手术治疗和放射治疗。然而，1983年Friedlander等[1]首先探讨了化疗在未经任何治疗的宫颈癌中的应用，进而证明宫颈癌对化疗具有敏感性，此后，化疗作为手术或者放疗的新辅助治疗，越来越受研究者的关注。现对有关新辅助化疗的研究报道作一综述。
　　1 新辅助化疗概述
　　1.1 新辅助化疗的概念 新辅助化疗（neoadjnvant chemotherapy NACT）：患者术前或放疗前行先期化疗，缩小肿瘤体积和范围，减低肿瘤分期，从而使原本无法进行手术的患者有可能行宫颈癌根治术。NACT主要适用于局部中晚期宫颈癌(locally advanced cervical cancer，LACC)[2]．即一组具有预后不良因素的高危宫颈癌，广义包括Ib2～Ⅳa期，狭义则是指局部肿瘤直径大于或等于4cm的早期宫颈癌。
　　1.2 NACT的理论基础（1）缩小肿瘤直径，提高手术切除率；（2）作用于血管化形成好的组织，使药物能更好的分布到肿瘤中；（3）消除亚临床病灶，减少复发的潜在危险；（4）降低癌细胞活力，消灭微转移灶，减少术中播散和术后转移；（5）可作为放疗增效剂，通过缩小肿瘤体积和减少缺氧细胞成分，增加放疗敏感性；（6）肿瘤组织对NACT的敏感性可作为一个预后判断因素，用于指导后续治疗方案的选择。
　　1.3 NACT的用药方案 关于新辅助化疗的方案及周期间隔，目前尚无统一的标准。有研究表明以顺铂为基础的同步放化疗可提高宫颈癌患者的生存率，使宫颈癌死亡危险下降30％～50％[3]。由于单药的有效率低、缓解期短，因此多采用联合化疗。文献报道的化疗药物基本都是以铂类为基础，但联合的另外一个或两个药物却变化较大。FIGO指南中推荐的化疗方案为顺铂+长春新碱+博来霉素（PVB），间隔10天，部分欧美国家化疗间隔为2周多见，而亚洲地区的新辅助化疗则以3周为多。不同的化疗药物及间隔可能会导致不同的疗效，因而亦需要进一步的临床研究。
　　1.4 NACT的给药途径 一般常用静脉途径，动脉插管化疗是近些年来新出现的一种途径，可能会提高疗效，但是目前缺乏与静脉途径比较的Ⅲ期临床研究。有来自日本的1项报道[4]显示，23例Ⅲa～Ⅳa期，动脉大剂量NACT加手术治疗，5年总缓解率高达74%。
　　2 NACT的临床疗效：
　　2.1 术前行新辅助化疗 NACT可缩小原发肿瘤灶的直径，降低临床分期的期别，减少术后淋巴结宫旁浸润，使得原来无法手术的患者有了手术的可能。近期研究表明，新辅助治疗对于局部晚期宫颈癌有效。
　　Yamakawa等[5]对26例初治的Ib2～Ⅲb期宫颈癌患者术前给予介入化疗(博来霉素17.5mg/m2+丝裂霉素7mg/m2+顺铂75 mg/m2)，3周为1个疗程，共2个疗程，对照组120例进行常规手术治疗加放疗。结果表明化疗组有效率为73.1％，其中14例(包括所有I b2期及对化疗有反应的Ⅱ～Ⅲ期宫颈癌)行根治性子宫切除和盆腔淋巴结清扫术。术后病理有效率为86.7％，与未化疗组比较，淋巴结转移、宫旁浸润、脉管浸润发生率均降低，差异有统计学意义，5年生存率为80％，显著高于对照组的59.6％。
　　Eddy等[6]报道了对34例宫颈癌Ib期患者行宫颈癌根治术前给予 DDP+VCR 治疗，化疗有效率达到80%，行根治术后淋巴结转移率为25%，比预期要低，随访2年，其中25例无癌生存，1例带瘤生存。Cai等[7]报道了在一项长期随访的临床研究中，新辅助化疗组5年生存率高于单纯手术组，并且脉管浸润率及淋巴结阳性率均低于单纯手术组。Serur等[8]报道新辅助化疗加手术治疗IB2期宫颈鳞状细胞癌患者，总的有效率达90%（其中CR10%，PR80%），与单纯手术组相比，术后发现淋巴结转移，宫旁浸润及脉管受累等情况明显低于后者，且总的5年生存率也有所改善。
　　Gonzalez等[9]研究了41例未接受任何治疗的宫颈癌患者，2例为Ib2期，4例为Ⅱa期，20例为Ⅱb期，15例为Ⅲb期。先行给予新辅助化疗，治疗后，其中3例(7.5％)完全缓解，35例(87.5％)部分缓解，总缓解率达到95％。23例患者在接受新辅助化疗后行根治性子宫切除术，病检结果示Ib～Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲb期的缓解率分别为20％、33％和16％。
　　2.2 放疗前新辅助化疗 放疗前先行一定的化疗，可减少肿瘤负荷，消灭微小转移灶，该方法毒副作用小，但是治疗周期长，容易导致肿瘤细胞加速增殖以及对治疗产生交叉耐药性。放疗前行新辅助化疗与单独放疗相比较，能否提高生存率，尚无定论，对于此问题临床上进行了大量的相关研究。
　　评价新辅助化疗后放疗疗效的第一个随机研究是由Souhami等[10]进行的，这项研究包括了91例随机化的患者，39例被列入NACT组，结果表明，新辅助化疗者临床缓解率（包括完全临床缓解和部分临床缓解）为72%，高于对照组的59.5%，但是辅助化疗组的生存率却很低，以至于提前终止了研究。完全缓解者的3年总存活率，NACT组和对照组分别为37.5%和57%。在部分缓解者中出现了类似的结果。这些结果在5年生存分析中仍然很明显，实验组和对照组的总生存率分别为23%和39%。并且在该项研究中，许多接受联合治疗的患者出现了急性毒副反应，其中4例死于肺毒性反应。
　　此后，Kumar等[11]亦报道了一项研究，研究组纳入94例患者，对照组90例患者。该随机研究中包括了FIGOⅡb～Ⅲb期的患者。在单独放疗对照组中，完全缓解率为69.3%，新辅助化疗结束时，可评估的患者中，分析结果显示，完全临床缓解率为4.5%，部分临床缓解率为67.5%，当完成放疗时，完全缓解率达到70%。其中，年龄在45岁以上、血红蛋白在100g/L以上的患者，缓解率明显升高。对化疗有反应的患者，在放疗后获得83%的完全临床缓解率，对化疗没有反应者放疗后获得33.3%的完全临床缓解。且两组的毒副反应都是可以耐受的。
　　Tabata等[12]对6l例宫颈鳞癌Ⅲb～Ⅳa期患者做了一项随机研究，化疗联合放疗组行BOMP方案(BLM+VCR+MMC+DDP)化疗3个疗程，随后行放疗(体外照射联合腔内放疗)。对照组为单纯放疗。结果显示化疗联合放疗组化疗有效率为72％。化疗加放疗组5年生存率为43％，而单纯放疗组为52％，二者差异无统计学意义。尽管BOMP方案化疗有较高的有效率，但与单纯放疗比较，化疗联合放疗并没有提高晚期宫颈癌患者的生存率。
　　近年来，Tierney[13]对评价新辅助化疗后放疗的研究进行了荟萃分析，纳入全球范围内2074例患者的18项研究成果。综合各项研究，证据显示，新辅助化疗后放疗并不比单独放疗具有优势。
　　2.3 同步放化疗 近几年对于晚期宫颈癌主张同时行放化疗的人越来越多，一些报告已证明同时行放化疗比化疗后行放疗的治疗效果明显提高，有效率分别为100%和89.5%。从理论上讲，化疗药物的细胞毒作用可直接杀伤癌细胞，影响细胞增殖。顺铂使癌细胞同步化在G、S期，增加了癌组织的放射效应，使乏氧细胞再氧化，增加其放射的敏感性，而放射线又能增加癌细胞对顺铂的摄入。有研究者推测，顺铂可引起亚临床致死性DNA损伤，而放射则引起可逆性DNA损伤，两者具有协同作用，单一用顺铂或放射作用不足以使肿瘤细胞死亡，但是两者联合形成的协同作用对肿瘤细胞则是致命的。此外，这种方法较单纯化疗的治疗周期短，并且可以最大限度的克服肿瘤细胞加速增殖和对治疗交叉耐药的产生，但是不足在于治疗毒性较大。
　　Umango等[14]对2001年4月至2002年6月20例组织学检查证实为局部晚期宫颈癌(Ⅱa～Ⅲb期)的患者(平均年龄47岁)行吉西他滨+顺铂同步放化疗治疗，了解其效果及安全性。放疗前l～2h给于顺铂40mg／m2，然后吉西他滨125mg／m2，每周1次。对整个盆腔行总共为50Gy的外照射分割治疗，分为25次，5天／周，共5周。外照射治疗完成后。通过标准的Fletcher施源器对患者A点进行30Gy的铯137内照射治疗。18例(90％)完全缓解，2例(10％)部分缓解，2例(10％)疾病持续。中位随访时间为12个月时，所有患者均存活，其中80％为无病存活。
　　赵学凤[15]的研究中共纳入了65例中晚期子宫颈癌患者，将其随机分为治疗组33例和对照组32例，治疗组在放疗期间加增敏化疗2个疗程，在放疗的第1个周期开始PF方案(顺铂+5-氟尿嘧啶)化疗，放疗4―6周后，再行第2个疗程的化疗。对照组则单纯进行放疗。结果表明治疗组和对照组的近期有效率分别为100％和91％；治疗组1年、2年生存率分别为80％、66％；对照组1年、2年生存率分别为73％、31％；两组的局部复发率分别为9％和31％；两组患者的不良反应均为白细胞减少、放射性直肠炎和放射性膀胱炎，其发生率近似。但Ⅲ～Ⅳ度血液反应发生率分别为12％和9％。此项研究表明，放疗期间加2个疗程的增敏化疗对子宫颈癌具有较好的疗效。
　　董春莉等[16]将136例局部晚期宫颈癌患者随机分为单纯放疗组(单放组)和同步放化疗组(放化组)，每组各68例。结果显示单放组和放化组均按计划完成治疗，总有效率分别为83.8％和95.6％；单放组l、3、5年生存率分别为80.9％、60.3％、50.0％，放化疗组1、3、5年生存率分别为88.2％、75％、66.2％。早期放射性直肠反应发生率放化组为17.6％，单放组为13.2％；膀胱反应发生率放化组为7.4％，单放组为4.4％。放化组远处转移率(17.6％)明显低于单放组(38.2％)(P 　　[5] Yamakawa Y。Fujimura M，Hidaka T，et a1．Neoadjuvant intraarterial infusion chemotherapy in patients with stage I b2～111 b cervical cancer[J]．Gynecol Oncol，2000，77 (2)：264．
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