阿司匹林抵抗的现实情况探讨:阿司匹林可以洗头吗

　　[关键词]阿司匹林; 抵抗; 现实情况 　　[中图分类号] R969[文献标识码]A [文章编号] 1005-0515(2010)-7-153-02 　　
　　抗血小板药物是心血管疾病治疗的基石,大量临床证据支持阿司匹林对于心肌梗死、脑卒中和心血管死亡的一级预防和二级预防均有效,但是,临床中服用小剂量阿司匹林(75mg～325ml)的患者人仍会发生血栓事件(2年大约为8%～18%),于是“阿司匹林抵抗”的概念引起临床医生的高度关注,并给临床医生使用阿司匹林带来困惑或质疑。因此,阿司匹林抵抗是指按推荐剂量常规服用阿司匹林时仍出现心血管事件的现象[1]。阿司匹林治疗失败和其他任何一种药物失败是一样的包括他汀类药物,β-受体阻滞剂和ACE抑制剂[2,3]。二级预防的资料已经明确显示,阿司匹林与上述药物临床疗效相类似,即在随机研究中能使非致死性心血管事件降低大约25%～30%,致死性事件降低大约15%～20%。这些结果证实了一种轻到中度但都十分有临床意义的危险度降低,换言之,也提示它们均不能预防70% ～75%的非致死性事件和80%～85%的致死性事件。然而,阿斯匹林的临床意义究意该怎样评估呢?这仍是一条漫长而希寄的路。
　　1 阿司匹林抵抗的流行病学
　　阿司匹林抵抗的流行病学资料总共包括一项描述性研究、一组病例系列分析[4]、一项观察性分析研究和一项前瞻性的阿司匹林抵抗病例对照研究[5]。一组包含325例心血管疾病患者的病例系列报告,在服用阿司匹林325mg/d治疗至少7天后测定了体外血小板聚集率。阿司匹林抵抗被定义为用药后由胶原和/或肾上腺素诱导的血小板聚集率无变化。在此组病例中,6%～10%的个体出现阿司匹林抵抗,24%的患者血小板抑制程度减低,但在本项研究中缺少其他抗血小板药物治疗的对照,因此,此项描述性研究可用来阐述血小板聚集对阿司匹林无反应的现象,但不能用来检验假说[6]。再者,本现象的可重复性尚未确定,而且在其他抗血小板药物使用时是否同样出现该现象也不清楚,用药过程中也未设立对照以识别影响血小板聚集率的其他因素。
　　最近发表的一组前瞻性的病例一对照研究引人注目[5],HOPE研究中,970例使用阿司匹林的患者进行尿11-羟血栓素B2的基线测定。随访5年后,尿11-羟血栓素B2水平高四分位数患者较低四分位数患者的非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡复合终点危险显著升高(校正比值比[OR]=1.8;95%可信区间[CI],1.2～2.7),心肌梗死和心血管死亡也明显升高。由于每次随访均通过特殊问卷调查阿司匹林的服药依从性,而不是通过客观检查,因此结果受到患者回忆偏差的影响。另外,研究未限定阿司匹林的使用剂量,也无可能存在的药物之间相互作用的资料。因此,虽然研究者期望弄清阿司匹林引起的血小板功能变化与临床结局之间的关系,但由于存在大量不确定因素,使结论的得出受到限制。
　　2 阿司匹林抵抗的相关因素
　　一些研究提示与阿司匹林抵抗可能有关的因素包括:年龄,性别,体重,吸烟情况,血红蛋白水平,血小板更新速率,缺血性心脏病,高脂血症及阿司匹林剂量,在Gum等的研究中[7]阿司匹林抵抗者及半反应者比阿司匹林敏感者的年龄更大,女性患者更易发生,并且其血红蛋白的水平较低(但都在正常范围内)。尽管曾有试验显示吸烟与阿司匹林抵抗正相关[8],但在此研究中阿司匹林敏感者中的吸烟者更多。研究者认为样本量不足是造成这一结果的原因。Bornstein等[9] 对阿司匹林抵抗现象做了病例对照研究:129例服用阿司匹林后又发生缺血性卒中的患者与129名对照者比较,年轻者与女性有更易发生阿司匹林抵抗的趋势,他们也发现在阿司匹林抵抗的卒中患者中,高脂血症和缺血性心脏病的发生率显著增高,但作者认为不能下结论说这些众所周知的危险因素是影响阿司匹林抵抗的原因,而是提示应该更积极地治疗这些高危患者。他们还发现在服用较低剂量阿司匹林患者中抵抗的发生率有增多的趋势,Helgason等[10]研究了113例服用阿司匹林预防脑梗死的患者及24例用药后仍发生急性脑梗死的患者,在研究中根据血小板聚集实验的结果调整患者的阿司匹林剂量直至其血小板聚集可被完全阻滞,结果发现9例服药量较低者当药量增加时可获得更完全的抗血小板作用,有4例患者在每天服用1300mg阿司匹林时依然“抵抗”。他们认为尽管一些临床研究显示不按阿司匹林对血小板的阻滞程度来调整剂量亦可以减少卒中的危险,这样都可能低估了阿司匹林的预防作用。
　　3 关于阿司匹林抵抗机制的研究
　　尽管人们对阿司匹林抗血小板的作用已有大量研究,但阿司匹林抵抗的原因和机制尚不清楚。
　　3.1 用药剂量与阿司匹林抵抗的关系有研究发现一些患者可因 增加药物剂量而克服低剂量时的抵抗[11、12],故有人提出阿司匹林抵抗可能是剂量不足的结果,然而大型临床试验并未显示总体预后会因阿司匹林的剂量大小而改变[14]。而且一项对颈动脉内膜剥除术患者的临床研究[10]显示,服用较小剂量阿司匹林(80mg或325mg)的患者与服用较大剂量(650mg或1300mg)者比较,前者发生卒中,心肌梗塞和死亡的几率更低。1981年,Carson等[15]报道了对一组行急诊颈动脉内膜剥除术患者的研究结果。24例患者均经血管造影证实有颈动脉狭窄和溃疡形成并有缺血症状,他们在手术前都口服较大剂量阿司匹林6-24个月(325～1300mg/d),当再入院时,造影显示颈动脉病变均进展至≥90%的狭窄。与另外45例行择期手术的有缺血症状的患者相比,两组在病史和危险因素方面无明显差异,所不同的只是后者未用大剂量阿司匹林。研究者认为大剂量的阿司匹林反而会过度抑制前列环素的生成,使得在动脉硬化疾病中本已存在的前列环素-血栓素A2失衡更为严重,因此病变进展更快,有实验证明小剂量阿司匹林即可阻滞95%的血小板环氧化酶(COX-1)活性[11,16],而且有些患者在服大剂量阿司匹林时仍为“抵抗”,因此还不能明确阿司匹林抵抗与用药剂量之间的确切关系。
　　3.2 环氧化酶-2(COX-2)的可能作用环氧化酶(COX)在人体内以2种形式存在,即COX-1和COX-2,是花生四烯酸生成TXA2和PGI2等前列腺素过程中的关键限速酶,阿司匹林使环氧化酶(COX)530位点上的丝氨酸发生不可逆乙酰化,从而抑制花生四烯酸转变成血栓素A2的第一个步骤[17]。COX的不可逆变化是长期使用低剂量阿司匹林降低体内血小板聚集力的生化基础。[18]血小板血栓素A2生成的抑制与血栓素诱导的血小板聚集的抑制存在非线性关系,需要抑制95%以上的血栓素A2,方能影响血小板功能[19]。阿司匹林对COX-1的抑制 作用要比其对COX-2的抑制作用强170倍[20]。Weber等还发现COX-2在血小板中的表达程度因人而异,因此也推测血小板中几乎不被阿司匹林抑制的COX-2是引起阿司匹林抵抗的一个可能因素[21]。
　　3.3 其他血小板活化途径的可能作用Carson等[15]提出阿司匹林抵抗的可能机制之一是花生四烯酸脂氧化酶代谢途径的作用,阿司匹林不能阻断这一途径。在炎症,损伤,凝血酶等存在的情况下,血小板可以通过这一途径将花生四烯酸代谢成过氧化羟基廿碳四烯酸(HPETE)和羟基廿碳四烯酸(HETE),后两者是强有力的白细胞趋化因子,白细胞又可以释放前列腺素,血栓素和其他趋化因子。阿司匹林仅阻断血小板活化的环氧化酶途径,故当凝血酶,5-羟色胺,ADP等存在时,还可通过其他途径活化血小板,这可能是患者发生阿司匹林抵抗的另一个原因[22]。
　　4 结论与展望
　　阿斯匹林经过100年的临床实践应用并没有减弱我们对它的渴望与探索,事实上,人们对这种物质产生了更大的兴趣。所有药物都会出现治疗失败,Gum等[23]估计仅在美国使用阿司匹林以预防血栓性疾病的患者就有2000万,即使阿司匹林抵抗的发生率只有5%,也会影响一百万患者。但阿司匹林在心血管疾病随机临床研究中取得显著疗效,比阿司匹林患治疗失败的现象更令人鼓舞,我们没有必要沮丧[24]。“阿司匹林抵抗”一词如果说预示了实验室检测结果和临床结局存在相关性,至少目前证据不足,因此得出如下结论:部分人群对血清血栓素,尿11-羟血栓素B2或者血小板聚集的抑制无反应。目前,人们希望弄清阿司匹林抵抗是否具有临床意义,没有资料证实这 3种物质对阿司匹林无反应。而且,目前有关阿司匹林抵抗的资料都是描述性和分析性的。未能很好地控制混杂因素。另外,基因表型的稳定性也未得到证明,多种环境和潜在的遗传性因素可以单独或共同作用导致服用阿司匹林患者的血管事件。阿斯匹林能有效预防再梗死和急性中风,具有二级预防效应已是毫无疑问的了。越来越多的证据表明阿司匹林能显著降低高危患者第一次梗死的发生率,因此对于某些特定患者,阿司匹林具有一级预防作用。我们建议,必须及时建立抗血栓药物临床反应个体差异原因的科学评价方法。而在缺乏这方面的资料时,临床个体化治疗方案更多是基于相应患者大规模的随机临床研究经验。服用阿司匹林时发生心血管事件的事实并不奇怪,相信随着更多基础研究和大规模随机对照试验的开展,会进一步改善我们对心脑血管疾病的预防和治疗。
　　最后,关于阿司匹林多种多样的作用机制进行的大量基础研究,也在发生着不断的变化。显然,除了抑制环氧化酶外,共它相互独立的过程与可司匹林非凡的作用有关。研究的兴趣从单因素分析模型(抑制COX)转变为复杂理论,而且更加广泛(在分子和细胞水平上发生多种相互作用与协同)。有大量证据表明阿司匹林可作为促进健康的调节剂,也有许多研究探讨阿斯匹林与其它药物(如其它抗血小板药物,他订类等)之间的相互作用,结果令人鼓舞。
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