CD24与肿瘤侵袭转移 肿瘤的侵袭和转移

　　[摘要] CD24在促进肿瘤细胞增殖、黏附及转移过程中发挥着重要作用，同时，CD24过表达与肿瘤患者的不良预后相关。本文就CD24在肿瘤这些生物学行为中的作用进行简要综述。
　　[关键词] CD24； 肿瘤
　　[中图分类号] R73-37[文献标识码] A[文章编号] 1005-0515（2011）-03-299-01
　　
　　CD24是一种低分子量高度糖基化的蛋白质，由27个氨基酸组成，通过糖基磷脂酰肌醇锚定在细胞膜上，具有多个糖基化位点和丝、苏氨酸残基，使得CD24具有更典型的粘蛋白样结构。CD24最初被认为是B细胞分化标记物，在淋巴细胞成熟、神经系统发育以及在生理状态下的器官组织新陈代谢中发挥关键作用。近年来研究表明，该基因在肿瘤发生、发展过程中起关键作用，在多种肿瘤中高表达，已发现CD24在乳腺癌、前列腺癌、食道癌等肿瘤组织中上调，并且它的高表达与患者的预后相关。但其作用机制仍然不清楚。
　　1 CD24调节肿瘤细胞生长、增殖与凋亡
　　Smith等利用肿瘤细胞系的体外培养试验发现CD24对肿瘤细胞生长有调节作用。用RNA干扰技术下调膀胱癌细胞UM-UC-3、前列腺癌细胞DUl45、宫颈癌HeLa细胞、乳腺癌细胞MCF-7及骨肉瘤细胞SAOS-2等5种细胞株CD24表达后，培养的上述细胞数量明显减少、细胞生长受抑制、细胞集落生成减少、细胞运动骨架改变、胞内肌动蛋白丝减少且细胞凋亡加速，提示CD24在不同上皮或间质来源的癌细胞株生长过程中起着重要作用。Sagiv发现结直肠癌及胰腺癌高表达CD24，在体内、外试验中，使用抗CD24单克隆抗体或siRNA能明显降调节这两种细胞上CD24的表达，免疫印迹分析显示抗CD24单克隆抗体通过溶酶体降解途径来降调节CD24蛋白，用shRNA降调节CD24的表达则肿瘤细胞系的生长持续受抑制。Weifei Wang 等发现92.5%的人结直肠癌组织表达CD24，CD24能促进结直肠癌细胞生长，进一步研究发现CD24可能通过MAPK途径参与肿瘤发生，MAPK在细胞外至细胞核的信号转导过程中起着重要作用，哺乳动物的丝裂原活化蛋白激酶分为ERK, JNK和p38 MAPK，对细胞外的多种刺激，通过MAPK的级联反应决定细胞的生长、分化及凋亡。免疫组化实验显示在结直肠癌中，ERK1 2途径被激活，细胞外信号调节激酶和 p38 丝裂原活化蛋白激酶特殊抑制剂U0126 和 SB203580阻断激酶的作用，能抑制CD24诱导的体外细胞增殖活动。结直肠癌细胞在体内、外增殖需要CD24依赖的ERK1 2 和 p38 MAPK作用，然而在细胞程序化死亡或凋亡中起重要作用的JNK12不参与此过程。
　　2 CD24调节肿瘤细胞粘附与转移
　　近年来研究证实，肿瘤的转移、复发与癌栓存在与否具有很密切的关系。转移往往包含有肿瘤-血小板-白细胞组成的癌栓形成和它们与远处器官内皮细胞的相互作用。P-选择素是最早被识别且目前唯一被明确的CD24的配体，通过低聚糖与CD24基因特异性结合。P-选择素主要表达在激活的内皮细胞和血小板上。在正常生理情况下，CD24能促进单核细胞或中性粒细胞粘附到活化的内皮细胞或血小板，这两种细胞均表达P-选择素，在病理状态下，CD24通过与P-选择素结合促进肿瘤细胞与内皮细胞或血小板的相互作用来促进肿瘤的转移，抗P-选择素或抗CD24抗体可阻断这种黏附作用。因此CD24/P-选择素的黏附途径，被推测更有利于CD24基因阳性肿瘤细胞的浸润和转移行为。
　　Baumann等在覆盖纤维素的培养基中观察乳腺癌MTLY细胞株的运动发现，CD24+细胞能迅速与基质附着，而CD24-的细胞附着较慢，更重要的是，与CD24-细胞相比，CD24+细胞扩散速度明显加快，从而证实CD24可促进肿瘤的侵袭。细胞培养刮痕实验显示，在排除细胞增殖的影响下，表达CD24的MTLY单细胞层愈合速度明显比CD24阴性的细胞快。动物模型证实，CD24+的肿瘤细胞更易与血小板结合从而形成小的肿瘤栓子，而在某些缺乏P-选择蛋白或血小板水平低的动物中可以发现血液系统肿瘤细胞的减少。表达在乳腺癌细胞表面的CD24，不仅增强细胞与表达于内皮细胞的P-选择素结合，还间接刺激细胞粘附到纤维连接蛋白、胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅳ、层粘连蛋白a3β1 和整联蛋白a4β1的活动，调节乳腺癌细胞在肺内转移。此外，CD24的表达还增强了细胞伸展及浸润性。在肝细胞癌 ，CD24的高表达与β-连环蛋白在细胞质及细胞核的积累、肿瘤高增殖状态以及肿瘤的肝内扩散及远处转移显著相关，在CD24+的HCC患者中手术后辅助性肝动脉栓塞化疗能降低早期复发率（≤1年），但对CD24-患者无显著意义，总之，在HCC中，过表达的CD24与肿瘤的高侵袭转移潜能、肿瘤高增殖状态以及β-连环蛋白的活化途径相关，这些研究表明CD24对肿瘤细胞生长和转移起着重要调节作用。
　　3 与肿瘤预后
　　多项研究表明，CD24表达越高，肿瘤患者的生存时间越短，CD24是一个有意义的预后标志物。Sano等发现CD24在食道鳞癌中高表达并可作为食道癌的预后因素，在多变量分析中与肿瘤患者的无病生存率有关，细胞质中CD24表达越高，患者生存率越低。CD24的表达与食道癌的结节状转移和淋巴细胞侵润有关，但CD24的表达与食道鳞状细胞系的特征、肿瘤分化及临床期别无关。
　　在肝细胞癌，高转移性的肿瘤细胞系CD24的表达越高，下调CD24后细胞在体外增殖、迁移及侵袭能力显著下降，单变量及多变量分析显示，CD24是肿瘤总生存期及无复发生存期的一个有意义的预后指标，CD24与肿瘤的不良预后相关，且独立于甲胎蛋白、肿瘤淋巴结转移期别及埃德蒙森分级。
　　为了进一步揭示是否CD24是多种人类肿瘤的不良预后指标，Lee JH对不同肿瘤用meta分析了解CD24的表达与肿瘤预后特征，按照既定的标准用meta分析来研究出版在1990-2009年间的实验结果，在包括乳腺、胃肠道及泌尿生殖道肿瘤中，相对于良性病变，肿瘤组织明显过表达CD24，且与肿瘤的淋巴结转移、临床期别、短的总生存期显著相关。总之，meta分析明显显示，在各种肿瘤中，CD24是肿瘤恶性及不良预后的重要指标。而Ahmed研究发现在结直肠癌进展过程中，高表达CD24是一种早期而普遍的事件，它不是结直肠癌一个很好的预后指标，如果CD24表达丢失，则与结直肠癌的不良预后更相关。说明还需对CD24在肿瘤中的作用进行深入研究。
　　4 展望
　　大量研究表明，CD24作为黏附分子在调节肿瘤细胞的生长、增殖及侵润、转移方面具有重要作用，且其高表达于多种肿瘤细胞，其表达模式与患者生存和预后等密切相关，是多种肿瘤有价值的诊断与预后指标。且研究发现抗CD24特异性抗体及RNA干扰等技术能干预高表达CD24的人类肿瘤，这可能是一个新的肿瘤治疗途径，因而深入研究CD24在多种肿瘤中的作用机制已显得尤为重要。